乳腺癌化疗到底该不该做？
乳腺癌：化疗，难道适得其反？
化学治疗（chemotherapy）是继手术切除、放射治疗之后又一重要的肿瘤治疗手段。其中，在肿瘤切除后“乘胜追击”、将肿瘤“赶尽杀绝”的化疗被称为辅助化疗（adjuvant chemotherapy），而在为了创造手术机会、为获得更好疗效等目的而在术前进行的化疗则被称为新辅助化疗（neo-adjuvant chemotherapy）[1]。
新辅助化疗能够给浸润性乳腺癌的患者带来长期的获益，包括降低肿瘤临床分期，提高切除率和保乳率等，推荐的化疗方案为蒽环类和（或）紫杉类药物的联合化疗方案[2]。
然而，乳腺癌的化疗并非十全十美，甚至有时化疗还能促进乳腺癌的转移！
先前就有许多研究报道，乳腺癌化疗常用的紫杉醇（paclitaxel， PTX）就可能在小鼠的乳腺癌模型中起到促进转移的作用，通过促进肺上皮细胞表达血管上皮细胞生长因子受体（vascular-endothelial growth factor receptor， VEGFR）-1，化疗让肿瘤细胞更容易“黏”在肺里并实现转移[4]，可谓是救了乳腺，却把肺给“废”了。而另外一种蒽环类药物多柔比星/阿霉素（doxorubicin， DOX）也好不到哪儿去。两种化疗药物均能增强乳腺癌细胞“流窜”到血液中的能力[5]，让转移愈演愈烈！
看来，化疗可能让肿瘤转移并不什么新鲜事！如果肿瘤对于化疗有抗性，那么发生转移的风险会更高。化疗药物不仅在肿瘤细胞面前“软弱无力”，甚至还会让肿瘤细胞趁机“暗度陈仓”，悄悄地转移到肺、骨等其他组织器官中去。
最近又有研究进一步证实了这一观点[6]。这项研究由瑞士洛桑联邦理工学院（école Polytechnique Fédérale de Lausanne， EPFL）Michele De Palma领导，最近发表在了Nature Cell Biology上[6-8]。
难道乳腺癌患者化疗，真的得不偿失？
外泌体：转移，但不止于转移！
问题的关键在于外泌体（exosome）！
外泌体，顾名思义是指由各种细胞释放的小囊泡，内部包含蛋白质、脂质以及RNA等物质，能在机体局部或全身的细胞间通讯中起作用[9]。同时，外泌体是细胞外囊泡（extracellular vesicles， EVs）的一种，在肿瘤的发展、转移、诊断、预后、检测中均有作用[10]。
而在本次研究中，科学家们在乳腺癌模型小鼠中深入探索了紫杉醇和阿霉素在化疗过程中诱导肿瘤细胞外泌体形成，外泌体促进肿瘤细胞转移的过程[6]。
研究首先证实了紫杉醇化疗组（PTX）较对照组（CREMO）更容易引起乳腺癌的转移。HE染色的病理切片中可以见到，PTX组的乳腺癌转移数量和平均尺寸均更大；免疫荧光的结果显示，肺组织内的红色的肿瘤细胞也较对照组更为密集。
PTX化疗诱导的肿瘤细胞EV分泌是促进小鼠的乳腺癌转移的关键。研究人员分别从PTX组和CREMO组中收集了外泌体，向小鼠体内分别注射了两种EV以及肿瘤细胞。结果发现，PTX组的小鼠肺内的肿瘤数量较多。这可能与PTX-EV能够促进肿瘤细胞定植有关。
随后，研究人员证明了PTX化疗能够促进肿瘤细胞分泌EV并且分泌的EV中富含膜联蛋白A6（annexin A6， ANXA6）。这一蛋白可能就是化疗让乳腺癌细胞更容易“黏”在肺上皮细胞中，因此也更易转移的关键。在后续的实验中，不表达Anax6的EV并不能使促进乳腺癌的肺转移，进一步证实了这一观点。
这些含有ANXA6蛋白的EV就是乳腺癌转移的“幕后黑手”。在ANXA6蛋白的诱导之下，肺会分泌更多的CCL2蛋白并吸引LyC+的单核细胞（monocyte）跑来“凑热闹”。这些蛋白和单核细胞在肺部一碰头就开始“搞事情”，一起为肿瘤细胞的转移搭建了一个“安乐窝”，通过改变肿瘤微环境（tumour microenvironment， TME）促进了癌细胞在肺部的生存和生长，而这也正是肿瘤转移的第一步。
最后，研究人员从动物走向了真正的乳腺癌患者。研究人员分别在6名乳腺癌患者化疗前（pre-treatment）、阿霉素化疗后（AC）以及紫杉醇化疗后（PTX）抽取了血液样本并提取了其中的EV。结果发现，阿霉素和紫杉醇化疗均会导致患者体内ANXA6蛋白的增加。其中，5名对化疗有部分/完全反应的患者EV中的ANXA6蛋白水平最终降低，这可能反映了肿瘤的缩小。而在1名不幸对化疗没有反应的患者的中，其EV内的ANXA6蛋白也持续升高。
其实，除了乳腺癌之外，外泌体还与其他许多肿瘤的转移有关，包括黑色素瘤、胰腺癌、前列腺癌、结直肠癌等。然而，虽然研究确定了化疗和乳腺癌之间的新联系，但这并不意味着我们要放弃化疗。相反，我们的目标是更好的化疗！
新方向：探索，才能造福患者…
本次研究的通讯作者、来自EPFL副教授Michele De Palma指出[8]：这一研究并不是要阻止患者选择化疗。正如临床试验的结果所示，对于许多侵袭性的肿瘤而言，化疗是一种必不可少的治疗手段。实际上，我们的研究能够改善化疗。研究的结果揭示了化疗期间中和ANXA6蛋白或阻断单核细胞就能防止乳腺癌转移到肺部。而在临床上目前已经存在许多单核细胞抑制剂，这些药物如果与新辅助化疗联用就可能防止外泌体介导的转移。
研究人员还指出[6]，目前尚不能完全确定癌细胞分泌EV在人类乳腺癌转移中的作用，但在未来这一指标或许能用作新辅助化疗后患者转移风险预测。此外，富含ANXA6的EV还可能与胰腺癌小鼠的肺部转移有关，同样值得关注。
乳腺癌增长幅度最快的恶性肿瘤
三八妇女节将至，女性健康成为越来越多人关注的话题。嘉兴市妇幼保健院提供了一份《2013年度妇女病普查工作报告》。这份报告是对2012年10月-2013年9月底在嘉兴市妇幼保健院体检中心做检查的约560个单位的妇女病检查情况的总结。此次普查，应查人数35294人，实查人数28520人，受检率为80.81%，受检者年龄在20-80岁之间。
普查结果显示：常见妇女病患病人数为15816，患病率55.46%，其中前三位的疾病分别为，乳腺疾病，14816例；子宫疾病，3801例；阴道疾病，2559例。乳腺疾病的患病率为51.95%，远远高于位居第二的子宫疾病的患病率13.33%。也就是说此次接受妇女病检查的一半以上女性都患有乳腺疾病，患病率之高，覆盖面之广，可见一斑。为详细了解乳腺疾病的病因、种类、发病人群及预防措施，记者采访了嘉兴市妇幼保健院乳腺科主任朱娟英。
乳腺癌发病率逐年升高
朱娟英说：“乳腺疾病不仅是指乳腺癌，还包括增生性疾病(如乳腺小叶增生、乳腺囊性增生症)、良性肿瘤及感染性疾病等，其中最常见的是乳腺小叶增生。乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一。全世界每年约有120万妇女发生乳腺癌，50万妇女因乳腺癌死亡。我国虽是乳腺癌低发地区，但乳腺癌的发病率亦逐年升高。”乳腺疾病有良性和恶性之分，每个年龄阶段的女性都受到不同程度的乳腺疾病的困扰。下面介绍几种常见的乳腺疾病。
乳腺小叶增生，多见于育龄妇女，与卵巢内分泌状态有关，表现为乳腺局部组织片状增厚或弥漫性颗粒状增厚结节，可有压痛，常伴有周期性乳房胀痛。
乳腺囊性增生，多见于40岁左右，与女性内分泌失调有关，主要是孕激素水平低下，而雌激素分泌过量，长期作用于乳腺组织的结果。朱娟英特别指出患囊性增生的妇女乳腺癌的发生率比正常女性高2-4倍。
乳腺纤维腺瘤，是最常见的乳腺良性肿瘤，多发于20-30岁的年轻女性，一般单发，10%-25%多发，肿块增大的速度缓慢，但在妊娠期和老年期容易恶化。朱娟英强调：“我们在临床上经常发现有十四五岁的女孩患乳腺纤维瘤，而且发现时瘤体已比较大，个别患者瘤体直径达到了10厘米，希望家长不要疏忽大意，以免贻误孩子病情。”
乳房单纯囊肿，多见于中年妇女，发病年龄为30-50岁之间，25岁以前及绝经后少见。可单发或多发，常伴有经前乳房胀痛。囊液为浆液状或淡黄色液体。朱娟英指出乳房单纯囊肿与内分泌失调有关，容易复发，不宜手术。
乳房脂肪瘤，多发于40-60岁的妇女，易发生在脂肪丰富的大乳房，通常为单发，也可多发，生长较慢，无任何不适症状。较小而生长慢的可以定期观察，肿块较大的应手术摘除。
乳腺导管内乳头状瘤，多发于40-50岁的经产妇，症状为自发性、间隙性乳头溢血，约70%-80%患者有出血症状，体检时2/3患者摸不到肿块，少数患者有肿块。该疾病有恶变倾向，应手术治疗。
恶性肿瘤——乳腺癌，典型的临床表现为能摸到无痛肿块、质硬，部分患者伴有乳头溢血，比较晚的病人可伴有乳头凹陷或腋下淋巴结肿大。朱娟英说：“乳腺癌在城市的发病率高于农村，尤其经济生活水平较高的北京、上海最高。据统计，在上海，10万个人中就有50个人患乳腺癌。”
90%早期乳腺癌患者可治愈
朱娟英认为乳腺类疾病发病率这么高的原因主要有三个。随着人们生活水平的提高，饮食习惯也随之改变，餐餐大鱼大肉，高脂肪、高蛋白的饮食导致肥胖和糖尿病增多，使乳腺疾病发病率上升。现在社会竞争激烈，工作压力大，让人精神紧张、心情烦躁抑郁，容易内分泌失调，从而引起乳腺疾病。朱娟英说：“不良的心理因素如心情不好、忧郁等极易导致内分泌紊乱，内分泌一混乱很容易引发小叶增生。而长期抑郁者更容易患乳腺癌。”爱美的女性需谨慎，大剂量外源性雌激素的应用，如各种美容养颜保健品的应用也是乳腺疾病发病率逐年提高的原因。
朱娟英提醒广大女性注意，以下几种情况是易患乳腺癌的高危因素：有乳腺癌家族史，特别是亲生母亲或母亲的姐妹患乳腺癌的妇女易患乳腺癌；本人一侧患过乳腺癌，另一侧发病的危险性增加3-4倍；患囊性乳腺增生患者比正常人要高2-4倍；月经初潮小于12岁，闭经大于55岁者；未婚、未孕或第一胎足月产大于35岁者；肥胖或伴有甲状腺功能低下者。
尽管乳腺类疾病在妇女病中患病率最高，我国70%-80%的成年女性都患过不同程度的乳腺疾病，但除乳腺癌外，其它乳腺疾病都是良性的，不会致命，而且90%的早期乳腺癌患者可治愈，因此只要能够早期发现、早期诊断、早期治疗，乳腺癌能够达到极好的治疗效果，不要对此有沉重的心理负担或者恐癌心理。
朱娟英建议女性：在心理上重视乳腺疾病，但不要被它所累，保持情绪稳定，避免不良心理因素如生气、过度紧张，活泼开朗；在生活上有规律，劳逸结合，尽量不熬夜，多运动，防止肥胖，提高免疫力，不滥用含雌激素的美容保健用品；在饮食上要科学，少吃油炸食品、动物脂肪、甜食等，多吃蔬菜、水果类和粗粮，还有黑黄豆、核桃，黑芝麻、黑木耳、蘑菇；在行动上要积极，普查、定期复查和自我检查相结合，“我们一般主张30岁以上妇女每1-2年普查一次，半年定期检查一次，对于有高危因素的妇女可以每3个月定期检查一次，推广妇女1-3个月自我检查一次”。