「医生您好，我是乙肝小三阳，目前在进行抗病毒治疗，请问有必要吃保肝药吗？」
「医生您好，我体检查出转氨酶升高，医生给开了甘草酸二胺肠溶胶囊保肝，吃了一个月，但转氨酶还是很高，请问我应该怎么治疗？」
几乎每个月，@肝病梁韬都会收到类似的患者问询。其中，「保肝药」这个词语被反复提及。
而在患者转氨酶中轻度异常的情况下，梁韬对于保肝药问询的回复大多是：没必要吃。
「我个人对保肝药本身持保留态度」梁韬说，「肝功能异常，重点在于对病因的治疗，只要转氨酶稍有偏高就用保肝药，还是缺乏严谨性。甚至不少案例，肝功能正常也用保肝药，就更缺少循证医学依据。」
「肝脏有极其强大的自我修复能力，病因去掉，肝细胞自己就修复好了。只有那种病因没法去除的，这种可以再讨论。」梁韬补充道。
一年吃掉百亿的药，指南怎么说？
在中国临床，保肝药是一个医生和患者都耳熟能详的概念。
有论文显示，在西安某医院中，保肝药销售金额在2018年～2020年时间里，从39.52万增长到58.39万。另一篇对某院保肝药临床应用分析的论文则提到，该院有20个科室都开出了保肝药处方，其中使用较多的科室包括消化内科、内分泌科、血液风湿免疫科和感染科等。
据IQVIA数据，2016年至2019年，中国保肝药物市场总规模稳定在115亿人民币以上，尽管2020年受到疫情影响，市场规模仍保持在100亿人民币以上。
然而，在临床广泛应用的同时，围绕保肝药的争议也一直存在。
2019年，中国新闻周刊一篇题为《中国患者一年吃掉百亿元保肝药，然而为何国外根本没这药》的文章，将保肝药推上了风口浪尖。
文章犀利地指出，在中国临床常被用于结核、肝炎等疾病的保肝类药物，实际上在WHO和国外的一些医学指南中，并没有被推荐使用。
美国胃肠病学会于2014年发布了全球第一个针对临床实践的药物性肝损伤指南——《特殊药物引起的肝损伤的诊断和管理》，其中表示：「对于伴或不伴急性肝功能衰竭（ALF）的特异质性药物性肝损伤，目前无确定的治疗方法。然而，在伴有早期ALF的成人患者中，可考虑应用N-乙酰半胱氨酸，原因在于其具有良好的安全性以及对早期昏迷期患者有疗效的证据（有条件推荐，低水平证据）。」
《ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury》截图
而2019年欧洲肝脏研究学会的《EASL临床实践指南：药物性肝损伤》则提到：「N-乙酰半胱氨酸用于改善对乙酰氨基酚以外药物引起严重肝损伤的疗效尚未得到确证（推荐强度：D级别；证据：4级研究）；熊去氧胆酸用于改善严重肝损伤的疗效尚未得到确证（推荐强度：D级别；证据：4级研究）」
《EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury》截图
其中，N-乙酰半胱氨酸和熊去氧胆酸均属于保肝药的范畴，尽管有指南对前者有正面评价，但依然是基于「低水平证据」的「有条件推荐」。
在中国新闻周刊的采访中，有WHO顾问专家表示：「由于没有对照研究的证据来表明这些保肝药的好处，因此我们在实践中不会向肺结核患者提供这类药物，而且WHO也并未推荐。它们不仅增加了病人用药的负担，而且颇为昂贵。」
而在我国2019年版《抗结核药物性肝损伤诊治指南》中，则多次提到了保肝药物的使用，并列举了常用保肝药如甘草酸制剂、还原型谷胱甘肽、双环醇、水飞蓟素等。
2019年版《抗结核药物性肝损伤诊治指南》截图
2015年，第三版《慢性乙型肝炎防治指南》曾删除了此前两个版本中的保肝药相关内容。不过，在2019年更新的第四版中，再次提到了保肝治疗：
「HBV感染后导致肝细胞炎症坏死是疾病进展的重要病理生理过程。甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂和双环醇等具有抗炎、抗氧化和保护肝细胞等作用，有望减轻肝脏炎症损伤。对肝组织炎症明显或ALT水平明显升高的患者，可以酌情使用，但不宜多种联合。」
保肝药，到底有效吗？
「保肝类药物，说白了就是治标不治本，到底能起到多少的效果，其实医生心里也不一定有底。」某三甲医院消化科医生童朗（化名）这样表达了自己的观点，「一方面，对于肝功能异常的患者，如果不找到病因，只用保肝药降指标是没用的；如果找到了病因，对病因治疗即可，指标自然会下来，用保肝药的意义不大。」
首都医科大学附属北京佑安医院呼吸与感染性疾病科主任医师李侗曾表示，通常，患者有肝功能异常，临床医生都会倾向于进行保肝药物治疗。「根据严重程度，轻度的可能给一种，中重度的，可能给两三种保肝药物，这在我国临床上已经可以说是一个习以为常的事情了。」
但对于保肝药的效果，李侗曾也表示，很难给出一个确切的答案。「很多肝功能异常的患者，在治疗后病情有了好转，但医生很难区别到底是保肝药起到了作用，还是说没有保肝药、只针对病因治疗也会好。」
一篇对药物性肝损伤（DILI）的系统综述中总结了22项保肝药相关的RCT研究，其中12项关于预防（n=2471名患者），10项关于DILI/非对乙酰氨基酚DILI相关的急性肝衰竭(ALF)的管理(n=797)。研究中涉及的药物包括水飞蓟素（八项研究）、异甘草酸镁（三项）、N-乙酰半胱氨酸（三项）、硫普罗宁（一项）、左旋肉碱（一项），而对照组大多接受标准支持治疗或安慰剂。
这些研究中，预防性试验的主要疗效标准是DILI发生率或肝酶值峰值，而关于DILI相关ALF管理的疗效参数通常是肝酶降低50%或正常化，或患者的存活率。
综述总结，基于可用的试验数量稀少，受试药物在DILI预防和管理方面的疗效有限，但安全性良好。
「这是保肝药最主要的问题。」某肝损伤相关指南制定专家这样说，「目前临床上在用的这些保肝药，虽然有个别也开展了很好的RCT研究，但总体来讲，还有很多药的循证医学证据并不充分。」
该专家认为，临床上，对于肝功能损伤最重要的还是针对病因的治疗。「一般对肝损伤的病人明确了病因并针对病因进行有效治疗后，肝酶自己会降下来的，通常不需要额外应用保肝药。在有些情况下，尤其是肝损伤病因尚不明确时，盲目的使用保肝药，看似肝酶降到正常或接近正常水平，但其实真正的病因并未得到有效治疗，反而会导致医生和病人对病情的误判。」
而2014年《肝脏炎症及其防治专家共识》中则提到，ALT居高不下是慢性乙肝严重不良预后的重要危险因素，且ALT轻度增高（15～44U/L）或反复波动亦为疾病进展的重要标志。
2014年《肝脏炎症及其防治专家共识》截图
《共识》建议，「对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗（III）。对于缺乏有效病因治疗或暂不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗（I）。」
临床应用仍有不合理
在知网查找关键词「保肝药」，可以搜索到595篇期刊论文，但是，在查阅资料的过程中，我们发现，目前学术界对于保肝药的定义和分类仍没有一个统一的标准。
较为权威的分类同样来自2014年的《肝脏炎症及其防治专家共识》。其中，将「抗炎保肝药」定义为：具有改善肝脏功能、促进肝细胞再生和/或增强肝脏解毒功能等作用的药物。
同时，《共识》将保肝药详细划分了五个类别，分别是，抗炎类（如甘草酸制剂）、肝细胞膜修复保护剂（如多烯磷脂酰胆碱）、解毒类（如谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、硫普罗宁）、抗氧化类（如水飞蓟素类、双环醇）和利胆类（如熊去氧胆酸）。
而这份共识在推荐建议8中这样写道：「抗炎保肝药物的药理作用存在差异，各有特点，值得进一步研究。应结合各种病因肝脏炎症的特点和不同药物的功能特性进行适当选择（II）。」
那么，到了临床，医生对于不同类别的保肝药物是否真正了解呢？
一份来自某三甲肿瘤医院的数据显示，2014年～2019年，该院收治的569例恶性肿瘤化疗患者中，210例存在保肝药应用不合理现象，其中 57 例为无适应证用药（占 27.14%）；30 例为保肝药遴选不合理（占 14.29%）；67 例为联合用药不当（占 31.90%）；35 例为保肝药用法与用量不合理（占 16.67%）；21 例为用药疗程不规范（占 10.00%）。
童朗表示，临床上确实存在保肝药选取不合理的情况。「一些医生，尤其是非肝病相关的医生，可能看到病人有肝损伤，就直接拿保肝药来用，甚至选用到的还是药理机制或者主要成分完全相同的两种药。」
某肝病领域专家则举了几个更加具体的例子：「比如遇到转氨酶增高为主的情况，可能考虑用甘草酸类或双环醇类的药物；如果转氨酶增高不明显，以胆汁淤积为主要表现，比如碱性磷酸酶增高，这个时候可能会用治疗胆汁淤积的药物，比如熊去氧胆酸或者是腺苷蛋氨酸。」
「临床医生在选用保肝药物的时候，通常并不会考虑药物的机制是抗炎还是膜保护，而是会更多考虑哪类药对患者肝损伤的临床表型更有效。」该专家说。
2015年《药物性肝损伤诊治指南》中有这样一句话：「目前无证据显示２种或以上抗炎保肝药物对DILI有更好的疗效，因此尚不推荐２种或以上抗炎保肝药物联用。」
而在这份指南发布后，一份对144例药物性肝损伤住院患者的回顾性分析仍显示，保肝药三种以上联用的情况依然非常普遍。其中五联方案占首位（28.47%），其次是四联（22.92%）、三联（17.36%）、六联（9.72%）、七联（7.64%），而符合要求的二联方案以下仅有15例（10.42%）。
图源：参考资料4
某肝病领域专家介绍，他曾碰到过的极端案例，当地医院给患者同时使用了10余种保肝药。
「可能有一些医生觉得，我联合多用一两种保肝药，病人的肝损伤能好的更快，但实际上这种观点目前是没有循证证据支持的，因此，我们不主张盲目的保肝药联用。」
预防用药是否必要？
围绕保肝药，另一个重要的话题是「预防用药」。
2015年《药物性肝损伤诊治指南》中明确提到，「在抗结核等药物性肝损（DILI）发生风险相对较高的治疗中，目前也无确切证据表明预防性应用抗炎保肝药物可减少DILI的发生」，因此「不推荐预防性用保肝药来减少DILI的发生」。
这一段的引用文献是一篇 2015 年发表于 Journal of Gastroenterol and Hepatol 的研究，研究人员对中国 4488 例肺结核患者的抗结核治疗进行追踪，并定期监测肝酶。结果显示，行过 6～9 个月的随访，2752 名（63.9%）患者预防性服用保肝药，包括护肝片、水飞蓟素等药物。2144 名（77.9%）患者服用这些药物超过 6 个月。
最终，预防性使用组的69名（2.4%）患者出现了抗结核药物导致的肝损伤，这个数据在参考组中是37名（2.5%），两组并无统计学差异。
另一项研究统计了256例结核患者，其中62人进行常规抗结核治疗，其余患者被分为水飞蓟宾组（n=85）和双环醇组（n=109），在抗结核治疗的基础上分别加用不同的保肝药。结果显示，3组治疗2、4、8周末DILI发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。8周内水飞蓟宾组、对照组DILI总发生率分别为15.29%（13/85）、15.60%（17/109）和22.58%（14/62），也无统计学意义（P＞0.05）。
2015版《药物性肝损伤诊治指南》截图
更新的2019年《抗结核药物性肝损伤诊治指南》则提到，「建议对有高危因素的患者基于预防性保肝治疗。有研究结果显示，预防性保肝治疗有一定的作用，但对于无高危因素的患者常规基于预防性保肝治疗是否能减少 ATB-DILI 的发生，目前尚缺乏充足证据。」
而这一段引用了两篇文献，其中一篇是来自《中国防痨杂志》的对水飞蓟宾预防抗结核药物性肝损伤的研究，采取多中心、随机开放、对照研究的方法进行，纳入568例初治、无肝损伤易感因素的肺结核患者，其中观察组277例，对照组291例，后者在同等抗结核治疗方案的基础上加用水飞蓟宾胶囊。
结果发现，在治疗的2、4、8周末，两组患者在各治疗时段的肝损伤发生率差异均无统计学意义。研究结论认为，在无肝损伤易感因素人群中进行预防性保肝治疗的意义不大，但可能会降低抗结核药物的停药率，提高患者的依从性及抗结核治疗疗效。
另一篇同样发表于 Journal of Gastroenterol and Hepatol，对 183 例实验组进行抗结核+水飞蓟素治疗，另外 187 例对照组进行抗结核+维生素 C 片治疗，结果发现，水飞蓟素在降低肝损伤风险方面未发现显著预防作用，而更糟糕的是，研究人员还额外发现了由保肝药引起肝损伤的潜在风险。
某肝病领域专家指出，整体来看，保肝药预防性使用的循证证据是有限的。「我们并不主张医生在临床实践过程中盲目对所有病人预防性使用保肝药」
但该专家同时提到，也有一些情况在临床值得被特殊考虑。「比如结核病人或者肿瘤病人，第一次用药后曾经出现过比较严重的肝损伤，但对于原发疾病的治疗又没有更有效的替代治疗方案，那么从治疗原发疾病的角度第二次再要去用相同的药物时，再次出现肝损伤的风险较高，可以考虑预防性用一些保肝药，这种情况至少是可以理解的。」
「另外，关于预防用药，有一种情况是有证据支持的。那就是针对有乙肝携带或感染背景的病人，如果病人需要用一些导致乙肝病毒再激活风险比较高的药物时，比如治疗淋巴瘤的利妥昔单抗、大剂量的激素等，应该预防使用抗病毒药。」该专家补充道，「但此时预防用的是抗病毒药，而不是保肝药。」
该怎么用？研究和标准仍待更新
在此前中国新闻周刊的报道中，曾有医生明确表示：「中国《慢性乙型肝炎防治指南》中没有这些药（保肝药），我不会开。」而在丁香园的调查中，多名一线临床医生则更多表达了对于现实的无奈和对于标准的困惑。
「保肝药的作用现在依然存在争议，不是说全盘否定保肝药，而是肝功能异常本身也有一个程度的分级，如果患者是转氨酶严重升高，甚至出现肝衰竭，我们不用保肝药，等他自己好，在临床上也说不过去。但什么时候要用保肝药、用哪类保肝药，用多久达到预期效果，大家目前更多还是『有肝损害就保肝』这种简单的逻辑联系，依然缺少定量的分析。」梁韬医生这样说。
消化内科医生童朗（化名）则表示，患者前来就医时，往往抱有从医生这里获得治疗的期待。「用药也是其中一种，就像我们医生知道能口服不要肌注、能肌注不要输液，但临床上还是会遇到主动要求输液的患者。这些背后也有一部分社会现实的因素。」
李侗曾也表达了相似的观点和担忧：「如果不开，是否会被认为没有主动、积极处理患者病情？甚至是延误治疗？万一后续患者的情况变得更加严重，你该怎么证明自己没有耽误救治？」
医生们的困惑和疑问最直接地体现在了临床实践中。
在一项对院内保肝药处方的评价论文显示，该院的794张保肝药处方，有近一半362张处方诊断不全，无相关肝病诊断。432 张处方中，诊断不明确的有 247 例，其中 226 例被诊断为肝功能异常，12 例为转氨酶升高，9 例诊断为肝功能不全。
「确实有一些医生没有按照指南或者专家共识给出的方案或建议来执行，更多的是按照科室里、上级医生或者自己的经验和习惯去开药。这是一个根深蒂固的问题，需要对医生进行规范的培训，医院也应该建立相应的监管制度。」李侗曾评价道，「最基本的，没有相关肝病诊断的病例，不应该能够开出保肝药，这个通过医院系统的建设应该能够实现。」
某肝病领域专家指出，当前我国临床保肝药的整体使用情况依然比较混乱。「药物的标准和分类没有统一，医生对于疾病的严重程度和对保肝药物的认识也没有统一。因此，无论是预防性用药，还是不规范的联合用药，依然是一个比较普遍的现象。」
该专家认为，如何规范临床用药，应从指南和专家共识做起。「尽管目前在这个领域里，循证证据相对来说还比较缺乏，但我们在指南和专家共识的制定中，还是应该去思考如何引导规范的用药。」（策划：z_popeye｜监制：gyouza）
致谢：本文经首都医科大学附属北京佑安医院呼吸与感染性疾病科主任医师李侗曾、健康博主@肝病梁韬专业审核
