卵巢早衰（Premature Ovarian Insufficiency, POI），又称早发性卵巢功能不全，是指女性在40岁之前出现卵巢功能衰退，表现为月经异常（如闭经或月经稀发）、促性腺激素水平升高（FSH＞25U/L，间隔4周以上两次检测）和雌激素水平降低，并可能伴随不孕、更年期症状（如潮热、盗汗、情绪波动）及长期健康风险（如骨质疏松、心血管疾病）。近年来，天然类黄酮物质非瑟酮（Fisetin，黄栌提取物）在卵巢功能调控中展现出多维度保护作用。
一、非瑟酮平衡卵巢能量代谢，延缓卵巢衰老
★浙江大学动物科学院的张才乔教授团队2024年一项研究中，探究了天然类黄酮物质非瑟酮对蛋鸡产蛋性能、卵巢氧化还原状态以及能量代谢的影响[1]。
▼结果表明，在日粮中添加非瑟酮可提高老龄蛋鸡的产蛋量和蛋壳质量，降低卵泡闭锁率，促进卵巢细胞增殖，提高血清中雌激素和孕酮水平，恢复卵巢的抗氧化能力，并改善能量代谢。
▼此外，在过氧化氢诱导的小白卵泡（SWF）中，非瑟酮处理通过抑制核因子κB（NF-κB）信号通路和环氧化酶-2（COX-2）的表达，同时促进沉默信息调节因子1（SIRT1）的表达，提高了抗氧化酶的活性。
▼另外，非瑟酮显著增强了小白卵泡的抗凋亡能力，并通过激活蛋白激酶 B（AKT）和 c-Jun 氨基末端激酶（JNK）信号通路促进了葡萄糖的分解代谢。
非瑟酮通过上调SIRT1的表达并抑制NF-κB信号通路，缓解老龄蛋鸡的卵巢氧化应激。非瑟酮激活AKT和JNK信号通路有助于老龄蛋鸡卵巢能量代谢的平衡，并促进卵泡发育，从而在禽类生产中延缓卵巢衰老。
二、非瑟酮延缓排卵后卵母细胞的衰老
卵母细胞的质量决定了胚胎的发育潜力，并且取决于排卵后它们能否及时受精。在一些辅助生殖技术过程中，排卵后卵母细胞衰老是一个不可避免的因素，这会导致受精率低下，并损害胚胎发育。
★华南农业大学的一项研究发现，非瑟酮能够延缓小鼠排卵后卵母细胞的衰老。非瑟酮改善了衰老卵母细胞受精后的发育情况，并抑制了衰老卵母细胞中Sirt1蛋白水平的下降[2]。
▼非瑟酮提高了谷胱甘肽（GSH）水平和Sod2基因的转录水平，从而抑制了衰老卵母细胞中活性氧（ROS）的积累。
▼与此同时，非瑟酮减轻了衰老引起的纺锤体异常、线粒体功能障碍以及细胞凋亡。在分子水平上，非瑟酮降低了衰老导致的组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化（H3K9me3）的异常表达。
▼此外，非瑟酮通过上调衰老卵母细胞中Sirt1的表达，提高了线粒体转录因子 Tfam 以及线粒体基因 Co2 和 Atp8 的表达水平，从而延缓了排卵后卵母细胞的衰老。
A：卵母细胞的代表性图像；
B：各指定组中异常卵母细胞的百分比
C/D：卵母细胞的2-细胞期代表性图像以及受精率
E/F：卵母细胞在120小时后的囊胚代表性图像以及囊胚形成率
三、非瑟酮改善多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（Polycystic Ovary Syndrome, PCOS）是育龄期女性最常见的内分泌代谢疾病之一，以高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢形态为特征。全球患病率约6%~20%，是导致不孕、代谢紊乱及长期健康风险的重要病因。由于PCOS患者中约70%存在胰岛素抵抗，因此目前常用治疗药物是二甲双胍。多项研究表明，非瑟酮（Fisetin，黄栌提取物）通过多靶点作用改善PCOS核心病理环节。
★在一项大鼠实验中，将24只42日龄的雌性Wistar大鼠分为四组：对照组、来曲唑（1mg/kg）组（诱导PCOS）、来曲唑+非瑟酮（10mg/kg）组，来曲唑+二甲双胍（300mg/kg）组[3]。
▼结果显示：非瑟酮使血糖、血脂谱、胰岛素抵抗稳态模型评估指数（HOMA-IR）、睾酮、雌二醇和孕酮的水平恢复正常。
▼此外，非瑟酮提高了卵巢中SIRT1和AMPK的表达水平，且非瑟酮通过增强因诱导PCOS而降低的CAT、SOD和GPx的抗氧化活性，发挥了保护作用。非瑟酮的效果与治疗PCOS的标准药物二甲双胍相当。
★另一项大鼠实验中，给雌性Sprague-Dawley大鼠服用米非司酮以诱导PCOS。用非瑟酮（20mg/kg和40mg/kg）治疗PCOS大鼠，并与常规药物盐酸二甲双胍进行比较。使用dorsomorphin（一种AMPK抑制剂）来探究非瑟酮的作用机制[4]。
▼研究发现：高剂量非瑟酮显著降低了睾酮、雌二醇、促黄体生成素、胰岛素抵抗稳态模型评估指数、肿瘤坏死因子-α、IL-6和丙二醛，并提高了孕酮、促卵泡生成素、谷胱甘肽GSH水平和SOD活性。卵巢组织学显示，与正常对照组相比，PCOS 大鼠的囊性卵泡显著增加。
▼将dorsomorphin与非瑟酮一起给药可逆转非瑟酮对PCOS大鼠的有益作用。说明非瑟酮通过调节大鼠的AMPK/SIRT1信号通路，有望成为治疗PCOS的有效干预手段。
非瑟酮在卵巢健康领域展现出多维度的积极作用。非瑟酮既能通过调节SIRT1、NF-κB、AKT等信号通路，平衡卵巢能量代谢、缓解氧化应激，延缓卵巢及卵母细胞衰老，又能通过激活AMPK/SIRT1通路改善多囊卵巢综合征的糖脂代谢异常、激素紊乱及卵巢病理损伤。这些基于动物模型的研究，为非瑟酮在女性生殖健康方面的应用提供了重要理论依据。期待未来进一步的临床研究，以明确其在人体中的作用机制与安全性，推动这一天然成分从实验室走向实际应用，为卵巢早衰、PCOS 等女性健康问题的解决带来新希望。
参考来源：
[1]Zhaoyu Yang,Jiaxuan Zhang, et al. Flavonoid Fisetin Alleviates Ovarian Aging of Laying Chickens by Enhancing Antioxidant Capacity and Glucose Metabolic Homeostasis. Antioxidants 2024, 13(12), 1432.
[2]Xupeng Xing, Yalin Liang,et al. Fisetin Delays Postovulatory Oocyte Aging by Regulating Oxidative Stress and Mitochondrial Function
through Sirt1 Pathway. Molecules. 2023 Jul 20;28(14):5533.
[3]Aynaz Mihanfara,Mohammad Nouri,et al. Ameliorative effects of fisetin in letrozoleinduced rat model of polycystic ovarysyndrome.The Journal ofSteroid Biochemistry and Molecular Biology
Volume 213,October 2021,105954.
[4]Simerjeet Kaur Chahal,Atul Kabra.Fisetin ameliorates polycystic ovary syndrome in rats via a mechanistic modulation of AMP-activated protein kinase and SIRT1 molecular pathway.Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol. 2024 Dec;397(12):10017-10029.
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