遗传性球形红细胞增多症的检查包括外周血、红细胞渗透脆性、红细胞膜蛋白定性分析等，其具体临床方法如下所述。
1、外周血：血红蛋白和红细胞正常或仅轻度降低，白细胞和血小板正常。网织红细胞计数增高，最高可达92％，最低为2％，一般为5％～20％。当发生再障危象时，外周血三系均减少，网织红细胞计数降低。50％以上的遗传性球形红细胞增多症（HS）患者红细胞平均血红蛋白浓度（MCHC）增高，原因为红细胞处于轻度脱水状态，切脾不能改变。红细胞平均体积（MCV）可增高，正常或降低，平均红细胞血红蛋白量（MCH）的变化与MCV一致。HS典型的细胞形态为红细胞体积小，失去正常的双凹呈球形，细胞中央浓密而缺乏苍白区，细胞直径变短（6.2～7.0μm）但厚度增加（2.2～3.4μm），球形细胞形态与大小比较均匀一致。球形细胞仅见于成熟红细胞，有核红细胞和网织红细胞形态正常。整个血片中红细胞形态大小不均。20％～25％的HS缺乏典型的球形细胞。在重型HS，除大量球形细胞外，血涂片还可见许多棘形红细胞，蘑菇形红细胞主要见于区带3蛋白缺乏的HS。
2、渗透脆性试验：渗透脆性增高，正常红细胞开始溶血的生理盐水浓度为0.42％～0.72％，完全溶血为0.28％～0.32％，HS的红细胞开始溶血的浓度多为0.52％～0.72％，少数为0.87％。红细胞渗透脆性试验是比较敏感的方法，但20％～25％患者缺乏典型的球形红细胞，渗透脆性试验正常或轻度增加，但孵育渗透脆性试验几乎都增高。另外，渗透脆性曲线形态正常但曲线左移或曲线出现拖尾现象。
3、红细胞膜蛋白定性分析：采用SDS-PAGE分析膜蛋白，80％以上的HS可发现异常（膜蛋白缺失），结合免疫印迹法（Western blot），检出率更高。