失望！Alpelisib未能改善早期HR+乳腺癌患者反应
NEO-ORB II期临床试验的结果显示，在来曲唑新辅助治疗中加用alpelisib并未改善HR+早期乳腺癌患者的反应，与在晚期/转移性乳腺癌患者中的结果相反。
HR阳性、HER2阴性乳腺癌早期患者和局部晚期患者的治疗包括化疗和内分泌治疗，其中新辅助内分泌治疗能够降低乳腺癌的分期并缩小肿瘤体积，以改善患者的手术效果。对于新辅助内分泌治疗而言，联合使用靶向药物或许能进一步改善治疗效果，III期临床试验SOLAR-1研究的结果显示，内分泌联合靶向治疗能改善晚期/转移性乳腺癌患者的无进展生存期，这一结果鼓励人们继续检测了内分泌联合靶向治疗在早期HR阳性乳腺癌患者中的疗效。
II期随机临床试验NEO-ORB研究评估了芳香化酶抑制剂来曲唑联合PI3KA抑制剂BYL719（alpelisib）对于早期HR阳性乳腺癌患者的疗效。研究共纳入了257名HR阳性HER2阴性、T1c-T3期的绝经后乳腺癌患者，根据其PIK3CA基因状态被分配至PIK3CA野生型队列或PIK3CA突变型队列，随机使用来曲唑联合alpelisib/安慰剂治疗24周。
结果发现，使用不同治疗患者之间的客观缓解率（ORR）和病理完全缓解率（pCR）并没有显著的差别。在PIK3CA突变型患者中，联合使用alpelisib或安慰剂患者的ORR分别为43.3％和44.8％，pCR分别为1.7%和3.0%；在PIK3CA野生型患者中，联合使用alpelisib或安慰剂患者的ORR分别为63.4％和61.0％，pCR分别为2.8%和1.7%。
在安全性方面，alpelisib组中超过5％患者出现了3级或以上的不良事件，其中27%为高血糖，12%为皮疹，8%为斑丘疹。
检测AKT磷酸化水平以及Ki67水平的结果显示，在接受不同治疗的患者以及不同PIK3CA基因状态的患者中，Ki67水平的下降都很接近；而在PIK3CA突变型患者中，联合使用alpelisib能比安慰剂带来AKT磷酸化水平更大的降低。研究人员认为，AKT磷酸化水平的变化证明alpelisib联合来曲唑的治疗可以有效抑制PIK3CA突变型患者肿瘤中的PI3K信号传导，然而由于alpelisib治疗时间较短且停药率较高，所以较难解释Ki67水平的变化。
研究人员最后指出，虽然来曲唑联合alpelisib能够改善晚期/转移性乳腺癌患者的预后，但在HR阳性的早期乳腺癌患者中的结果却并不尽如人意，在为期24周的新辅助来曲唑治疗中加用alpelisib并未改善其预后。由此可见，与复发/转移性乳腺癌相比，早期的PIK3CA突变乳腺癌对PI3K信号传导的依赖性较小，肿瘤的生长和存活对PI3K途径的依赖性可能在疾病的早期和晚期有所不同。