解放军总医院第六医学中心原药剂科主任孙忠实
近日,世界顶级科学杂《Nature》发表重磅学术论文,称合成和熊去氧胆酸(UDCA)胆汁酸类药物,可能对治疗新冠病毒有效。在疫情肆虐、特效药价格昂贵的当下,这对普通民众来说无疑是个利好消息。
牛磺熊去氧胆酸抗病毒作用确切
当前,新冠肺炎在全球肆虐,目前尚无特效药。新冠病毒借助肺泡上的血管紧张素转换蛋白酶2(ACE2)受体进入全身各器官,引发多脏器并发症和后遗症。
在治疗方面,目前学界认可的研究主要有以下几项。
2020年3月22日-2020年10月4日,WHO完成了世界上最大的2019冠状病毒感染病(COVID-19)的随机对照临床试验。这项研究覆盖了30多个国家、405所医院、11,266例患者,随访6个月,研究结果为瑞德西韦、羟氯喹、洛匹那韦/利托那韦和洛匹那韦/利托那韦加干扰素的有效性提供了科学、确切、可靠性的证据。
双抗疗法是目前较新的治疗方法,是由两种抗体组成:一种抗体中和病毒毒性,使病毒失去活性而被细胞吞噬,另一种抗体特异性结新冠病毒表面的刺突蛋白受体结合域,并能有效阻断病毒与宿主细胞表面受体ACE2的结合,双抗疗法抗感染疗效显著。但双抗疗法价格昂贵,难以普及。
牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)可降低新冠病毒载量。2021年2月2日美国Tyme公司发布了牛磺熊去氧胆酸治疗新冠病毒感染的应用专利,披露了TUDCA可以通过抑制病毒复制来治疗新冠病毒感染。一方面TUDCA是一种亲水性胆汁酸可以破坏病毒的囊膜,另一方面它可以通过调控内质网应激抑制冠状病毒的复制。另外,TUDCA可促进病毒感染细胞自噬所需的辅助因子的脂质化,或抑制细胞脂质的总体可用性或效用,以抑制复制新的病毒颗粒。通过PCR检测发现,TUDCA可减少受试者的病毒载量。
根据专利披露的信息,TUDCA还可以较少受试者的发烧症状,减少咳嗽的频率和严重程度,也可以缓解受试者的疲劳状态。部分受试者可不同程度减少WHO Ordinal Scale量表评分,改善临床状态。专利中有13名受试者连续每日服用两次TUDCA,每次500mg, 在开始TUDCA给药之前,一名成员检测出新冠病毒阳性,并出现了新冠症状。服用TUDCA后,该成员的健康恢复正常。其他12位受试者尽管在至少3个月内反复接触新冠患者,但均未出现新冠症状。另有一位COVID-19症状的患者,在服用TUDCA,每次500mg,每日两次后,恢复了健康。
牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)于1991年即在意大利上市,2006年在我国上市,迄今已有三十多年历史。
Nature重磅:牛磺熊去氧胆酸抗新冠病毒作用新机制
今年5月10日和12月23日世界顶级科学杂《Nature》接连发表两篇重磅文章,显示合成和熊去氧胆酸(UDCA)可能对治疗新冠病毒有效。
论文作者通过研究发现法尼酯X受体(Farnesoid X ;FXR;1995)是Covid - 19细胞表面ACE2转录的直接调节因子。法尼酯X受体(FXR)是一种配体激活的转录因子,控制胆汁酸(BA)合成和熊去氧胆酸(UDCA;TUDCA美国未上市)肠肝循环。UDCA是FXR的天然拮抗剂。在人体内可降低FXR信号通路的活性并下调ACE2,ACE2是人体细胞的重要组成部分,也是病毒感染细胞的主要“入口”。UDCA可减少ACE2,使其作用大大降低,封堵了病毒进入细胞内的能力,从而显著降低了患者感染的易感性,最后,作者确定了UDCA治疗与阳性之间的相关性,采用回顾性登记数据确定了通过UDCA抑制FXR下调ACE2表达方面的新功能。
Farnesoid X受体 (FXR)是核受体 (NR) 超家族的成员,被鉴定为胆汁酸 (BA)结合转录因子。FXR在肝脏、心脏、肾脏、肠和肾上腺皮质等各种器官和组织中广泛表达。FXR可以被BAs(胆汁酸)激活,BAs已被鉴定为内源性FXR配体。人体BAs中,CDCA(鹅去氧胆酸)、DCA(脱氧胆酸)、CA(胆酸)、LCA(石胆酸)是FXR的激动剂,UDCA(熊去氧胆酸)、TUDCA(牛磺熊去氧胆酸)、GUDCA(甘氨去氧胆酸)是FXR的拮抗剂。
由于FXR作为BA稳态、脂质稳态、葡萄糖稳态和氨基酸代谢的肠肝调节剂发挥着重要作用,FXR配体的鉴定有望用于治疗与代谢异常相关的各种疾病,如糖尿病、肥胖症、肝脏疾病、肠道慢性炎症、胆汁淤积和肾脏疾病。根据临床前和临床数据,FXR激动剂和拮抗剂都对代谢疾病具有有益的治疗效用。FXR激动剂已用于治疗原发性胆汁性胆管炎(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)、T2DM和非酒精性脂肪性肝病(NASH),而FXR拮抗剂用于治疗糖尿病、肾病和肝炎以及病毒(HCV)感染等。FXR介导的ACE2表达控制和SARS-CoV-2、Covid-19感染机制见下图:
熊去氧胆酸/牛磺熊去氧胆酸在新冠肺炎患者中临床试验的价值
2019年冠状病毒病感染(COVID-19)影响了全球800多万人。我们强调进行随机开放标签非盲临床试验的潜在益处,评价熊去氧胆酸(UDCA)在治疗COVID-19中的作用。
一些COVID-19患者的特征是细胞因子风暴综合征,可导致严重和不可逆的后果,器官损伤导致多器官衰竭和死亡。因此,两者都控制是至关重要的,程序性细胞死亡(凋亡)和COVID-19的超免疫炎症反应降低患者不断上升的发病率和死亡率。UDCA是一种已被证明安全的现有药物可以减少炎症和防止细胞死亡。
牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)为UDCA的自然存在状态, 是UDCA与牛磺酸结合的产物,也是目前熊胆粉主要成分含量的指标。中华人民共和国卫生部药品标准新药转正标准第十一册,代号为WS3-09 (B-09)-96(Z ) 的药品标准规定,熊胆粉中牛磺熊去氧胆酸的含量不应低于23%。《国家地理》报道称,“中国推广熊胆治疗冠状病毒”。熊胆汁中含有丰富的TUDCA和UDCA,达到总胆汁酸的40-50%。TUDCA和UDCA是一种合理且可行的熊胆替代品,以药丸形式提供,值得临床试验考虑(Vaccines 2020, 8, 320)。
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