溶栓治疗期间应注意实验室检测,常用的检测包括血细胞比容、血小板计数、凝血酶时间(TT)、部分凝血活酶时间(APTT)、纤维蛋白原、纤维蛋白降解产物测定等。在准备溶栓治疗时,停止抗凝治疗,并测定上述实验室指标,溶栓治疗开始后每隔3~4h重复检测。TT或APTT控制在正常对照2倍左右,纤维蛋白原浓度不应<1g>
常用的溶栓药物有下列几种。
(1)链激酶(SK):链激酶是由β-溶血性链球菌产生,最早于1933年由Tillett和Garner发现具有溶栓作用。它在体内先与纤溶酶原按1:1化学计量比组成链激酶-纤溶酶原复合物,然后激活纤溶酶原使之成为具有溶栓活性的纤溶酶,链激酶-纤溶酶原复合物逐渐转化为链激酶-纤溶酶复合物,该复合物同样具有激活纤溶酶原的作用。由于链激酶对血栓中的纤溶酶原与循环血液中的纤溶酶原无选择性,因此当输入体内后有相当一部分与循环中的纤溶酶原形成复合物,从而增加了出血的危险性。
链激酶具有抗原性,进入体内后,容易被链激酶抗体中和,在近期有过溶血性链球菌感染者以及半年内用过链激酶者,血液中链激酶抗体含量较高。也正因为链激酶有抗原性,部分病人可能发生过敏反应,发生率在1.7%~18%。因此在使用链激酶前应作过敏试验。链激酶进入机体后,首先被链激酶抗体中和,剩余部分与循环中的纤溶酶原结合成有活性的复合物,将纤溶酶原激活成纤溶酶。纤溶酶再和多余的游离链激酶组成复合物,被循环中的抗纤维蛋白溶酶中和一部分,余下的和血栓中的纤维蛋白结合,并将其分解,这一部分才真正起溶栓作用。链激酶-纤溶酶原复合物和链激酶-纤溶酶复合物的半衰期分别是16min和83min。
链激酶的使用方法如下:先将25万U链激酶用30min缓慢静脉注射,然后再以10万U/h的速度维持。在用链激酶前除应作过敏试验外,静脉滴注100mg氢化可的松有助于预防或减小过敏反应。对近期有过溶血性链球菌感染或半年内用过链激酶的病人,不应使用链激酶。
(2)尿激酶(UK):尿激酶可从尿中提取,或从培养的人胚胎肾细胞中提取。与链激酶不同,尿激酶无需形成复合物,可直接激活纤溶酶原,溶解血栓。它对循环中的纤溶酶原及和纤维蛋白结合的纤溶酶原同样有效,因此也无选择性。尿激酶无抗原性,无需作过敏试验。其半衰期为14min。
近年尿激酶的使用方法是先用10min将每千克体重4400U的尿激酶静脉注射,随后以4400U/(kg·h)的速度维持。如果插管介入溶栓,则在超声定位下穿刺患侧腘静脉,顺行将直端多侧孔灌注导管插入血栓,以15万~20万U/h的速度灌注尿激酶,每12小时行X光造影,了解血栓溶解情况,并调整灌注导管的位置,直至血栓溶解。如用药12h后检查血栓无溶解迹象,则应停药。各地作者报道尿激酶的实用剂量差异很大。
(3)组织型纤溶酶原活化剂(t-PA):人体很多组织均能产生t-PA,t-PA在无纤维蛋白存在的情况下,其酶活性很低;但当有纤维蛋白时,其活性明显增强,分解纤溶酶原使之成为纤溶酶,因此t-PA能选择性地作用于血栓内的纤溶酶原,其出血的危险性较上述两种溶栓药物小。而正因为这种选择性,当与纤维蛋白结合的纤溶酶原迅速减少后,t-PA的溶栓作用明显减弱,因此与无选择性的溶栓药物相比,其溶栓能力相对较低。目前t-PA主要是用基因工程从黑色素瘤细胞中提取,称为重组t-PA(rt-PA),在人体内的半衰期为4~7min。t-PA的使用方法是每2小时静脉注射40~50mg,直至症状缓解。
(4)其他:目前临床上使用的主要是上述3种溶栓药物,另有一些药物尚处于实验之中。如酰化链激酶-纤溶酶原复合物、B链纤溶酶-链激酶复合物、前尿激酶等,这些药物在半衰期及选择性方面均有改善。
4、手术治疗:静脉手术取栓在20世纪50,60年代曾风行一时,但自70年代起,取栓后血栓再复发的报道越来越多,使人们对取栓术的价值重新认识,而溶栓治疗的安全性逐步增高,也使取栓手术受到一定的限制。然而仍有部分学者认为取栓手术见效快、安全且简单,只要适应证掌握好,方法改进,并配合抗凝,其成功率还是相当高的。另有学者认为取栓术与药物治疗的效果相接近。
(1)适应证:A、发病时间不超过5天,最好控制在72h内;B、下肢髂、股静脉血栓形成。
手术前应行彩超或下肢静脉造影检查,以明确血栓的部位,应注意血栓是否衍生至下腔静脉。
(2)手术方法:手术最好在有X光透视机的手术室中进行。如血栓局限在一侧髂、股静脉,则于患侧腹股沟沿股静脉行径作一切口,先显露大隐静脉,沿大隐静脉找到隐、股静脉交界处,显露股静脉。小心分离股总静脉、股浅静脉及股深静脉,操作力求轻柔,避免人为的将血栓挤压脱落。在股总静脉上沿静脉长轴作一切口,将Fogarty取栓导管插入股静脉近心端,至下腔静脉后将球囊扩张,拉出血栓,反复几次直至无血栓拉出为止。在X光透视下或血管镜直视下,将吸引导管选择性插入髂内静脉,将髂内静脉内血栓吸除干净,静脉造影证实髂静脉内无血栓残留。如造影发现左髂静脉局部狭窄,可在X光透视下行狭窄处球囊扩张,必要时于狭窄处放置支架。用驱血带或手法挤压小腿及大腿,将远端的静脉血栓挤出,如发现股静脉内血栓较难清除干净,可结扎股浅静脉,以防远端的静脉血栓向近端衍生。股深静脉内插入取栓导管,取栓后恢复静脉血流。选取一根大隐静脉属支,将它切断后,近心端与股浅动脉端侧吻合。建动静脉瘘目的是加快髂静脉内血流速度,减少血栓再形成的危险。动静脉瘘可在6周后通过介入的方法将瘘口栓塞关闭,或行手术结扎瘘口。
血栓已衍生至下腔静脉,如直接行股静脉切开取栓,手术时可能增加肺栓塞的风险。应在直视下先将下腔静脉内血栓取出,再行下肢静脉取栓手术。具体方法是于患侧中下腹行弧形切口,经腹膜后途径显露下腔静脉及两侧肾静脉。纵行切开下腔静脉,将下腔静脉内血栓清除干净后,缝合静脉切口。再用上述方法行髂、股静脉取栓术并建临时性动静脉瘘。
一般手术后患肢肿胀很快消退,手术后当天起开始抗凝治疗,同时用华法林和肝素或低分子量肝素,待凝血酶原时间INR值至2~3时,停用肝素或低分子量肝素,继续用华法林抗凝治疗半年左右。
据上海仁济医院统计,该院118例下肢急性DVT病人,其中手术取栓59条肢体,术后顺行性静脉造影证实主干静脉通畅的仅6例。再血栓率如此高的原因可能有:血栓广泛而无法取净,特别是小静脉内血栓;血栓过于陈旧与静脉内膜粘连,取栓时导致内膜损伤,胶原组织暴露,血小板黏聚造成再血栓。左髂静脉因受压致静脉血栓多见,Forgarty导管较难取尽静脉内血栓,而且取栓术不能去除血栓形成的原因。尽管术后静脉再血栓的发生率很高,但它能一次性取出大量血栓,迅速降低静脉内压力,从而迅速缓解肢体肿胀,促进静脉侧支的建立,积极配合合适的药物治疗,可望提高取栓术的疗效。
5、腔内介入法下腔静脉滤网置放术:目的是通过在下腔静脉内放置滤网,使下肢静脉血栓脱落后不致引起肺栓塞。本手术来源于下腔静脉结扎术,自19世纪中叶起在长达一个世纪的时间里,为预防肺栓塞,各种方法的下腔静脉隔断手术被用于临床,然而通过手术结扎或阻断下腔静脉本身有一定风险,其病死率可达17%~30%。1969年Mobbin-Uddin首先报道将伞状滤网放置于下腔静脉内并有效地降低了肺栓塞的发生率。1973年Kimray-Greenfield发明了Greenfield滤网,将滤网技术推向成熟,迅速在临床上得到推广应用。滤网不同于传统手术的最大区别在于滤网不影响下腔静脉回流,同时滤网均是通过特有的释放导管经外周静脉放置,因此创伤较传统手术小,病死率明显下降。滤网的材料大多是不锈钢或钛合金,在体内无排异反应,且钛合金材料不影响磁共振检查。目前临床上常用的滤网包括Greenfield不锈钢滤网、Greenfield钛合金滤网、鸟巢式滤网、Simon镍钛合金滤网及VenaTech滤网。Greenfield滤网在临床上应用最广,工艺及材料的不断改进,使Greenfield滤网能通过14F甚至12F导鞘释放,适用于下腔静脉直径<2.8cm的病例。鸟巢式滤网于1984年起被用于临床,它是由2根V型支架和一团不锈钢丝组成,可放置于大到4cm的下腔静脉内,但它对磁共振检查会产生一定的影响。Simon镍钛合金滤网由于利用记忆合金的特性,使之可以通过9F导鞘经上肢肘静脉或颈外静脉释放,它对磁共振的影响不大,但释放过程中导鞘内需不断灌注冰盐水,有报道Simon滤网发生位移的可能性较其他几种高。VenaTech滤网由两部分组成,其下方起固定的作用,而圆盖状滤网起滤过作用,它由8种金属组成合金。铁磁性小,因此对磁共振的影响不大。导鞘一般选用12或9F。
(1)适应证:A、有抗凝治疗禁忌的下肢深静脉血栓病人;B、抗凝治疗过程中出现较严重出血的下肢深静脉血栓病人;C、正规抗凝治疗过程中仍发生肺栓塞的下肢静脉血栓病人;D、多次发生肺栓塞的病人;E、需行肺动脉切开取栓的下肢静脉血栓病人;F、检查发现血栓近心端有飘浮的大的血栓团块的病人。
(2)并发症:
A、血栓形成:静脉穿刺部位可以继发血栓,由于各种器械不同,其发生率在5%~27%,释放导管越粗,穿刺部位静脉血栓形成的机会越大。另外滤网本身也可形成血栓,造成下腔静脉阻塞,相比之下Greenfield滤网发生率最低,为4%左右,而Simon滤网及VenaTech滤网引起下腔静脉阻塞的概率较高,达到16%~30%。部分下腔静脉阻塞的病人并无任何临床表现,有少数病人可发生股青肿。
B、穿破血管:滤网固定钩穿破血管,损伤周围组织。为防止滤网移位,大多数滤网均有倒钩固定在下腔静脉壁上,如固定钩穿破血管壁,并进而损伤相邻器官,可产生相应的症状,发生率在9%左右。可能受损的器官包括十二指肠、小肠、腹主动脉、胰腺等,并可引起后腹膜血肿。
C、滤网移位:滤网一般放置于肾静脉下方,如滤网未能很好地固定,可随血流发生移位,大多数移位的距离在7cm以下,极个别可移位至右心房、右心室,甚至移至肺动脉内。滤网移至心脏内可使心搏骤停。滤网如移至肾静脉下方,一般不会影响肾功能。理论上讲如肾静脉形成血栓可能导致肾功能衰竭,但临床上并无相应的报道。滤网的定位错误也可能是因技术操作失误引起。
D、导引钢丝被卡、滤网折断等临床上较少见。
(3)手术方法:
A、通常选择右股静脉作为穿刺点,也可选择右颈静脉或左股静脉,但颈静脉径路有发生空气栓塞的危险,而左髂静脉解剖的特殊性使左股静脉径路较右侧困难。
B、穿刺成功后,送入直径0.035in(英寸)的导引钢丝至下腔静脉,拔出穿刺针,换入扩张导鞘,导鞘直送入下腔静脉,拔出扩张管。
C、在导鞘内插入滤网释放器,在X线透视定位下将释放器顶端放于第2腰椎水平。
D、抽出释放器中的导管及外鞘,释放滤网,一旦滤网释放完毕,不能再试图移动滤网。
E、将导鞘连同释放器一起拔出,穿刺点压迫止血。
二、慢性下肢静脉阻塞的治疗:下肢静脉血栓形成如静脉管腔未再通或再通不完全即形成慢性下肢静脉阻塞,如果侧支静脉代偿不足,患肢肿胀不易消退,给病人的生活和工作造成很大影响。慢性下肢静脉阻塞的治疗应根据病人的情况选择非手术治疗或手术治疗。
1、机械物理治疗:由于下肢静脉血回流受阻,导致静脉淤滞、组织肿胀,利用弹力绷带或弹力袜,能明显改善病人的症状,减轻患肢胀痛感,加速肿胀消退,并能有效地预防深静脉血栓形成的晚期并发症。弹力袜应选有阶梯压差的医用弹力袜,从踝部向上压力逐渐降低,日间应坚持穿戴,临睡前去除。此方法简单,易于接受,但在下肢静脉血栓急性期时应禁用,以防血栓脱落造成肺栓塞。
2、药物治疗:慢性下肢静脉阻塞的病人仍应给予抗凝治疗,因为有血栓史的病人再次血栓形成的机会很大,抗凝治疗能有效地预防血栓再次形成。一般选用口服抗凝治疗,如华法林,也可用抗血小板聚集的药物如阿司匹林、噻氯匹定(抵克力得)等。中药活血药物如丹参等有助于侧支循环的建立。
3、腔内介入治疗:主要针对大血管,如髂静脉和下腔静脉等。当静脉血栓形成后再通不完全时局部容易形成狭窄,利用静脉造影明确狭窄的部位后,从对侧股静脉插管至狭窄处,用球囊导管扩张,并放置支架,恢复管腔内径。腔内介入方法简单,但只适合大静脉短段狭窄,且支架放入静脉管腔内,本身也是诱发血栓形成的一个因素,远期效果尚不肯定。
4、手术治疗:慢性下肢静脉阻塞一般无需手术治疗,手术治疗方法主要是再建静脉旁路,由于静脉血流的特殊性,使得旁路血管长期通畅率不如动脉血管,因此手术治疗应严格控制适应证。手术前彩超、磁共振静脉造影或常规静脉造影有助于明确静脉病变的部位、范围,盆腔CT检查能排除肿瘤压迫的可能。
(1)手术适应证:经保守治疗无效、有明显症状的下肢静脉阻塞者。
(2)影响静脉旁路血管长期通畅的因素:
A、旁路血管材料:与动脉旁路手术相同,旁路血管首选自体静脉,自体静脉较人工血管有更好的长期通畅率。最常用是大隐静脉,如将其纵行剖开,再螺旋状排列缝合,可制成较大管径的血管,用于髂静脉甚至下腔静脉旁路手术。对侧的股浅静脉有时也被用作旁路血管,但由此可能造成对侧下肢肿胀或其他并发症。上肢静脉及颈静脉偶尔也被应用。冷冻保存的人异体静脉也开始用于临床,但其远期效果尚待证实。人工血管材料中,聚四氟乙烯膨体(ePTFE)用得最多,因为ePTFE人工血管可做成任何口径及长度,使用时无需预凝,带支撑环的人工血管受压后不容易塌陷、成角,同时ePTFE人工血管较其他材料有更好的抗血栓形成特性。
B、暂时性动静脉瘘:1953年由Kunlin首先提出旁路血管远端建动静脉瘘,可使旁路血管内血流加速,减少血栓形成的机会。实践表明暂时性的动静脉瘘的确能改善旁路血管的远期通畅率。但对有心功能不全的病人,回心血量的增多,会加重心脏的负担。Menawat认为瘘口口径与旁路血管的直径比不应>0.3。动静脉瘘口处可绕一根不吸收的2-0线,并松松地打个结,线头埋在皮下,以便日后容易辨认结扎、关闭瘘口。瘘口的关闭也可通过介入的方法插管栓塞。瘘口关闭时间一般在术后6个月。
C、血栓预防措施:如前所述抗凝药物及间歇性腿部充气压迫,能有效地预防血栓形成。手术中在旁路血管远端的静脉找1根属支,插入一细导管,另一端引出体外,术后持续滴注肝素稀释液,通过测定部分凝血活酶时间(APTT),使之不超过正常对照的2倍。48h后拔除导管,通过体表静脉继续给予肝素抗凝治疗,并逐步转为口服抗凝治疗。
D、旁路血管的密切观察:手术中当旁路血管建立后,用彩超或静脉造影检查,有助于判断吻合口的通畅情况,如发现问题及时纠正。测定远端静脉压,比较阻断旁路血管前后的静脉压的变化,了解旁路血管对血流动力学的影响。术后1天,通过静脉属支的留置导管行造影检查,可及时了解旁路血管的通畅情况。出院后定期彩超随访,一旦发现问题,尽早予以纠正。
(3)手术方法:
A、大隐静脉-腘静脉旁路术(May-Husni术):1954年由Warren和Thayer首先设计,但未得到推广。直到20世纪70年代由May和Husni再次介绍并加以推广。此术适用于单纯股浅静脉或近端腘静脉闭塞的病例。手术将同侧大隐静脉留作备用,显露远端腘静脉,将该处的大隐静脉切断后,与腘静脉远端行,端侧吻合。吻合时力求精细操作,尽可能不损伤血管内膜,用6-0或7-0不吸收的无损伤缝线连续缝合。暂时性的动静脉瘘可选择在踝部,将胫后静脉的一支或将大隐静脉与胫后动脉端侧吻合。由于单纯股浅静脉血栓的病人较少,且手术后旁路血管远期通畅率不高,因此本手术目前已很少进行。
B、耻骨上静脉旁路术(Palma-Dale术):1960年由乌拉圭医师Palma首先报道,并由Dale加以推广。此手术适用于一侧髂静脉阻塞、对侧髂股静脉正常且患侧腹股沟韧带下方静脉无血栓、无下肢静脉瓣膜功能不全的病例。另外手术只选择两下肢周径差4cm以上的病例。手术选用健侧的大隐静脉作为旁路血管,大隐静脉要求周径在4mm以上,且不宜选用曲张的静脉。将健侧的大隐静脉游离一段,切断并结扎其属支,留取25~30cm,于其远端切断,将大隐静脉自耻骨上皮下隧道引至患侧股静脉处,用肝素及罂粟碱稀释液扩张大隐静脉后,将它与股静脉用5-0或6-0无损伤不吸收缝线端侧吻合。选择患侧大隐静脉或股静脉的1根属支与股动脉建立暂时性动静脉瘘,另选择1根属支插入细导管作为肝素连续灌注及术后造影的通道。如自体静脉条件不理想,也可选择8mm口径的ePTFE人工血管作为旁路血管。本手术由于远期通畅率较满意,因此目前仍在不少医疗中心得以开展。
C、股-腔静脉、髂-腔静脉、腔-房静脉人工血管旁路术:适用于无法行Palma-Dale术的单侧或双侧髂静脉血栓、下腔静脉血栓的病例。股-腔静脉旁路术选用10~12mmPTFE人工血管,且应建立暂时性动静脉瘘。髂-腔静脉旁路术选用14mmPTFE人工血管,下腔-下腔静脉旁路术或腔-房旁路术选用16~20mm人工血管,一般无需建暂时性动静脉瘘,所用人工血管应带外支撑环。由于手术较大,且远期通畅率尚不理想,因此应严格控制适应证,选择症状严重、经其他方法治疗无效的病例。