（3）钙平衡失调：Ca2是细胞内重要的第二信使，在细胞的分化、生长、基因表达、酶激活、突触囊泡的释放、膜通道状态的维持等方面都起着重要作用。通常细胞内Ca2浓度低于细胞外约1万倍，即细胞内为10-5～10-7mol/L，细胞外约为10-3mol/L。维持离子梯度需要依靠能量供应来控制以下离子调节过程：离子跨膜进出、细胞内钙池的摄取和释放、与细胞内蛋白结合成结合钙。细胞外钙进入细胞内主要依赖钙通道，而排出则依靠Ca2-ATP酶。Na+-Ca2交换来实现。内质网和线粒体是细胞内Ca2储存部位和缓冲系统。Ca2从内质网释放依靠两种受体：一种受体通道由三磷酸肌醇（IP3）控制；另一种受体为理阿诺碱受体（ryanodinereceptor，RyR），由细胞内Ca2浓度控制。此外，内质网膜上还有钙泵ATP酶。因此内质网释放或摄取Ca2依赖于胞质内Ca2、IP3和ATP浓度。线粒体内膜上有依靠氧化磷酸化的电化学梯度来控制钙离子的进出。脑缺血时，能量代谢减慢或停止，细胞膜去极化，细胞外Ca2顺离子浓度内流。同时细胞内钙池也不能维持浓度梯度，将Ca2释放入胞质内，引起细胞内Ca2抖升高。
细胞内Ca2升高是脑缺血后的主要病理生理变化，可激发一系列反应导致细胞死亡。主要表现为激活Ca2依赖的酶，如：蛋白水解酶、磷脂酶、蛋白激酶、一氧化氮合成酶以及核酸内切酶等。这些酶在正常状态下可保持细胞结构的完整，从而维持细胞功能。但脑缺血时，磷脂酶如磷脂酶A2和磷脂酶C被过度激活，可释放游离脂肪酸，最终产生自由基、血管活性物质和炎性物质等。磷脂酶A2可将氨基乙醇磷酸甘油酯、磷酰胆碱和其他细胞膜磷脂转变为溶血状态，溶血状态的磷脂如同细胞膜的去垢剂，破坏膜稳定性；也可促进血小板活化因子（PAF）的形成。血小板活化因子是一种细胞因子，可介导炎症细胞与内皮细胞的黏附以及血小板的形成。脑缺血后的炎症反应和氧自由基反应可加速缺血后细胞损害。细胞内蛋白的磷酸化和去磷酸化是调节蛋白功能的重要形式，蛋白激酶可对细胞结构蛋白和调节蛋白进行磷酸化，从而改变蛋白功能。例如脑缺血时，细胞内Ca2升高，激活蛋白激酶C，改变膜蛋白和通道蛋白的功能，影响细胞的离子稳态。细胞内钙还会调节基因的表达，特别是超早期基因如：c-fos、c-jun可在脑缺血时表达增高。