约80％二期梅毒病人在病程中的某个时段发生皮肤损害或为皮肤黏膜接合处损害，临床常由皮疹而开始想到梅毒，但皮疹症状常极轻微，很多晚期梅毒病人，想不起有过一期及二期损害，皮疹表现差异极大，但也有一些典型特征，它们一般都是广泛性，对称性分布，常为淡红，古铜或暗红色（特别是最早的斑性损害），一般都不痒（但也有个别例外），成人几从不以水疱及大疱形式出现，除极早期斑疹性损害外，都发硬，表层常有鳞屑（丘疹鳞屑性损害），皮疹常为多形性，圆形，愈合时留下色素沉着或脱失，皮肤损害可极淡而难以窥悉，特别是深色皮肤的人。
最初的淡红色斑性损害常见于肋缘或体侧，以后波及它处，但除口周外，面部一般不致发生，以后出现的丘疹性损害，一般为全身性，掌，跖极为显著，皮疹常有浅表鳞屑，并有色素沉着，发生在面部时，可为脓疱性，有如寻常性痤疮，有时鳞屑极大而类似银屑病（psoriasis），深部结节性损害可能发生误会，有时因发生溃疡而类似臁疮（深脓疱病）（ecthyma），营养不良及体质虚弱病人，广泛性破坏性损害上痂皮厚积，形成所谓蛎壳状损害（rupiallesion），毛囊周围损害可在须区或头皮形成斑秃。
还可能出现环状损害，特别是面部周围，黑人尤甚，位于口角和鼻沿的损害，中心可有线性糜烂。
湿热部位如会阴，灰白扁平的大丘疹可融为扁平湿疣（condylomalatum），这样的损害亦可见于腋窝，偶为全身性，传染性极强，注意不要与普通性病疣（尖锐湿疣）混淆，后者小，常为多发性，阜起也比扁平湿疣更为锐利。
其他黏膜损害亦常见，腭和咽部可见发炎，约30％二期梅毒病人发生所谓黏膜斑（mucouspatch），即稍见隆起的卵圆区，上覆灰白色膜，揭去后基底微红而不出血，可见于生殖器，口腔和舌等处，类似扁平湿疣，传染性极强。