两型锥虫病的病情严重程度及发展过程均有所不同，如冈比亚型感染后多无症状，可持续数月甚至几年，此阶段约半数有颈淋巴结病，初期多无“下疳”，淋巴血液期症状轻，脑膜脑炎出现较晚，进展缓慢，罗得西亚型潜伏期为2～3周，发病急，病情重，多有急性中毒症状，如发热高，消瘦明显，迅速衰竭，并有继发感染或心肌炎等，但淋巴结病较轻，自然过程常于6～9个月以内死于毒血症，脑膜脑炎可发生在早期，且进展迅速，但也有典型的睡眠病症状，尚未出现即死亡者，锥虫病按病程分三期：
1、初期：被感染性采采蝇叮咬2～3天后，局部皮肤红肿，伴疼痛及压痛，质地较硬，即锥虫性“下疳”，其直径约3～10cm，形成溃疡者罕见，经常有局部淋巴结肿大，“下疳”经2～4周后自行消散，挤压“下疳”，在挤出的水肿液中，有时可查见锥虫，只是在此阶段就医者甚少。
2、淋巴血液期：（锥虫血症期，Ⅰ期潜伏期一般为10天至3周，个别病例可长达5年，锥虫经淋巴系统进入血液循环时，可出现不规则或间歇型高热，伴随剧烈的进行性头痛，乏力，皮肤瘙痒，肌痛和关节痛；以及进行性淋巴结肿大，可为局限性或全身性，冈比亚型多见于颈部，特别是颈后三角区，称Winterbottom征，罗得西亚型以锁骨上，腋窝与腹股沟等处为多，其部位不同可能与不同采采蝇叮咬习惯不同有关，肿大淋巴结直径为1～2cm，柔软无压痛，能活动，一般为多发。
发热期持续1周或更长时间后即间歇，随着锥虫抗原变异，产生免疫逃避而使发热定期再起，此期虫血症明显，发热可以很轻，特别是冈比亚型，暂时性皮疹可见于肤色浅的患者，多见于胸背及上腹部，一般在发病后6～8周出现，呈卵圆，环形，淡红色，数日后消退，随着疾病的进展，发热渐少，至晚期则极罕见，在此期间可出现不同器官的损伤，如致命性的心肌炎，以罗得西亚型为突出，脾脏中等度肿大者约占25％～50％，肝可肿大并有血清AST与ALT升高，患者易发生继发性支气管肺炎，也可有虹膜睫状体炎，视神经萎缩，周期性腹泻，大便可有黏液和血，还可有贫血，外周水肿，腹水，心包积液及肺水肿，另外男性可有阳痿，育龄妇女可闭经或流产。