应用血清肿瘤标志物改善肺癌管理
多学科治疗可以改善患者生存期
目前，肺癌主要按照TNM进行分期，即一看肿瘤大小（T：Tumor）；二看淋巴结情况（N：Lymph Node）；三看有无远处转移（M：Metastasis），从而将NSCLC分为I期、II期、III期、IV期。由于SCLC的I-III期的治疗手段非常接近，所以，一般用局限期（I-III期）和广泛期（IV期，即晚期）来分型。
近年来，多项研究显示，包括外科治疗的多学科治疗可以改善患者生存期。2011年的美国临床肿瘤年会，对8，793名被诊断为局限期SCLC患者进行了长达13年的回顾性分析。其中大概7，878多例是以化疗、放疗作为主要治疗手段，只有915多例是做了手术。最终得出发现的结果是：尽管I-III期的局限期SCLC患者均从选择性手术中获益，各期总生存期（OS）均高于非手术治疗，但小细胞肺癌SCLC的手术地位和作用仍然缺乏前瞻性的研究数据。当患者被诊断为晚期，就意味着无法局部根治，必须要用全身药物治疗来延长生存期。
对于早期肺癌，通过临床对比发现，SCLC患者术后化疗能明显提高五年生存率，且对于所有从局限期到广泛期的SCLC患者，不管手术与否，都应进行化疗；而NSCLC患者只有在II、III期，通过术后辅助化疗才能提高五年生存率，I期NSCLC患者并不能从化疗中获益，术后不管做不做化疗，五年生存率是一样的；但SCLC不一样，从局限期到广泛期，不管做不做手术，每一期都应进行化疗。
自20世纪80年代开始，EP方案（足叶乙甙+顺铂）开始作为广泛期SCLC的标准化疗方案，并被多项荟萃分析证实可明显降低广泛期SCLC患者死亡风险，延长生存期。此外，伊立替康联合铂类也是广泛期SCLC一线治疗可选方案。两者疗效一样，但副作用不一样，医生可根据患者对副作用的耐受情况来选择治疗方案。
肿瘤标志物proGRP提高SCLC疾病管理
然而，CT筛查可早期发现早期NSCLC，但对SCLC并无筛查获益。肺癌诊断面临的巨大挑战之一，就是如何更早地发现SCLC。通常，医生可根据活检确诊NSCLC和SCLC，但并非所有的患者都可进行活检，即使符合做活检，很多病例也取不到最终的恶性组织。NSE会有假阳性、假阴性。而痰细胞学检查往往存在超过15%错误判断。因此临床需要更为微创、高灵敏和高特异性的诊断手段。
《中国原发性肺癌诊疗规范（2011年版）》在影像学检查和组织病理学检查的基础上，增加了肺癌相关标志物的检测。美国临床生物化学协会（NACB）/欧洲肿瘤标志物组织（EGTM）推荐了CEA（癌胚抗原）、CYFRA 21-1（细胞角蛋白片段19）、SCC（鳞状细胞抗原）、NSE（神经元特异性烯醇化酶）、proGRP（胃泌素释放肽前体）等五个肿瘤标志物。
对于不同组织学类型的肺癌在治疗各个阶段对肿瘤标志物的选择，NACB指南建议，对于缺少组织学检测结果的非手术患者，当NSE和proGRP水平升高，提示SCLC；在治疗后和随访阶段使用NSE和/或proGRP，从而实现对SCLC更好的管理。
对1994-2010年发表的11篇关于proGRP的文献分析发现：proGRP对SCLC有高敏感性71.6%、特异性为92.1%。proGRP在SCLC、SCLC和NSCLC混合型肺癌显著升高，在良性肺疾病不升高或处在较低的水平。因此proGRP对SCLC和良性肺疾病具有优秀的鉴别诊断价值。
通过研究也证实，对比其他肿瘤标志物，proGRP对SCLC诊断的敏感性最佳，可以作为SCLC预后评估的重要指标，临床上还能用于监测SCLC治疗效果、复发和预后情况。
肿瘤标志物可以帮助临床选择合适的肺癌治疗方案。治疗无效的SCLC患者出现NSE和proGRP水平升高，提示临床需更换治疗方案。血清学的肿瘤标志物检测不仅方便快速，费用低，与活检相比对患者的创伤较小。
肿瘤标志物的利用大大改善了肺癌的管理。运用肿瘤标志物不仅可以对肺癌组织类型进行鉴别诊断，更快地为患者制定合适的治疗方案，还能监测肺癌患者的治疗过程，确定治疗方案是否有效、是否需要及时更换治疗方案，早期发现肿瘤的复发和转移，有效降低患者死亡率，减少医疗费用。
Elecsys proGRP检测效果获多中心联合验证
随着SCLC的疾病进展，proGRP检测值逐渐增高，说明proGRP值和SCLC分期呈成正相关，而其在NSCLC和良性疾病中呈现低水平。因此证实，proGRP可用于SCLC和NSCLC、良性疾病、健康人的鉴别诊断。
目前这项研究已经顺利完成，其结果也充分证明罗氏诊断胃泌素释放肽前体（proGRP）检测试剂盒（电化学发光法）各项指标均有优秀的表现，不同浓度多次测量变异系数很小，检测结果稳定可靠。此次临床研究的标本包含常见临床标本和潜在干扰标本等类型，与参比试剂的对比检测研究表明，被考核试剂检测具备临床可行性，检测结果可靠。
中国的临床验证研究与欧洲多中心研究的结果均表明，罗氏诊断Elecsys proGRP电化学发光检测试剂的各项指标都已经达到了临床应用的标准，血清、血浆样本均适用，且操作方便，是目前SCLC的最佳特异性指标。Elecsys proGRP试剂盒的灵敏度、特异性，以及批内/批间的精密度均符合要求，并且具有良好的抗HAMA干扰性能。Elecsys proGRP检测已于2013年获得欧盟批准，预计将于今年年初在中国上市。
如何做好肺癌早期筛查？答案在这里！
肺癌是中国的“天地第一号”癌症。
对于这个“头号杀手”，治疗很重要，早期筛查更重要。
2011年，NSLT-1(National Lung Screening Trial，美国国立肺癌筛查研究)在医学圣堂《新英格兰医学杂志》发布重磅RCT结果[1]，来自33个医学中心超过5万例受试者历经2年入组，5年跟踪，最终得出结论：
1.LDCT（低剂量螺旋CT）筛查可使肺癌死亡率降低20%；
2.低剂量螺旋CT比胸片降低了20%的肺癌死亡率（p=0.004），降低全因死亡率6.7%（p=0.02）；
3.LDCT肺癌检出率是胸片的4-10倍。
这篇文章被誉为足以影响肺癌历史的为数不多的重要文献之一，除此之外还有两个大型肺癌筛查研究I-ELCAP和NLST，使得LDCT从试验走向临床，走入指南，走进美国医保。
CT筛查，收益与风险并存
随着CT检查的推广，长期辐射暴露带来的潜在风险也不得不纳入临床考量中[2]：
1.长期的每年CT复查不可避免地增加了辐射暴露的风险；
2.高检出率意味着大量的肺小结节被发现，假阳性高达96.4%；
3.我们该拿检出的小结节怎么办？早期肺部结节并不全是肺癌，肺小结节肺癌恶性概率为0.5%-3.6%，发现并手术的肺小结节包括大量惰性肺癌，可能造成过度干预；
4.CT检查也有自己的“盲区”，尤其是早期中央型肺癌、肺门增厚、肺结核疤痕等。
2018年NCCN指南[3]推荐50岁重度吸烟高危人群行肺癌筛查，而中低危患者不常规推荐。告知民众CT筛查的风险和收益，与被检者共同决定是否行肺癌筛查，是每一个医者的职责所系。
分子诊断，现敌于无形的“另一双眼睛”
有没有一种方法，可以弥补CT的不足，甚至在CT发现肿瘤病灶之前，就检测到癌症的存在呢？
邓教授详细介绍了利用“七种自身抗体检测”来鉴别肺小结节良恶性和早期诊断肺癌。
七种肺癌自身抗体是什么，有什么作用？
1.七种自身抗体分别是 GAGE 7、PGP 9.5、CAGE、MAGE A1、SOX 2、p53、GBU 4-5自身抗体[4、5]。
2.癌变细胞进入人体后，激发免疫系统产生自身抗体等一系列的抵抗肿瘤细胞的防御反应过程，称为肿瘤免疫应答[6]。能引起免疫应答的性能成为免疫原性。
3.不同于传统肿瘤标志物（在肿瘤细胞核正常组织都存在的肿瘤相关抗原），七种自身抗体为肿瘤细胞特有，不存在于正常细胞上的肿瘤特异性抗原。因此具有强免疫原性。
4.尤其在癌症发生早期，血清中自身抗体水平远高于抗原水平。由于抗原-抗体反应的高特异性和高敏感性，可以在极低的浓度下被准确检测到[7]。
7种肺癌自身抗体在肺癌早期诊断中的意义是什么？
研究一：2014年美国研究者针对梅奥诊所CT肺癌筛查的队列研究，肺癌自身抗体能在确诊之前5年检测到。证明肺癌自身抗体有重要的肺癌预警价值[8]。
研究二：2017年英国一项研究，在10年中对202638名绝经后女性进行每年一次的自身抗体检测，发现在诊断前平均4年，已经能检测到自身抗体的存在[9]。
7种肺癌自身抗体不仅可以“预警”肺癌，还可以协助鉴别肺小结节良、恶性。
研究一：2015年，ATS公布了对美国296例肺小结节3年跟踪随访的结果，七种自身抗体谱针对4mm-20mm的LDCT筛查后肺小结节，检测联合风险模型有97%阳性准确率[10]。
研究二：2012年NHS（英国国家健康服务机构）开展了基于7种肺癌自身抗体的大规模血液筛查研究项目，初步推荐19例肺结节患者进行手术，手术证实肺癌16例，准确率84%。最终数据预计2019年公布。
研究三：在中国2848例多中心RCT中，7抗体检测在鳞癌、腺癌、小细胞肺癌中的敏感性分别为64%、60%和55%；8mm以下肺小结节准确率91.9%；对磨玻璃结节、亚实性结节、实性结节的阳性准确率分别为92.3%、91.7%和93.5%。区分肺部良性疾病与肺癌，特异性89%[4、11]。
美国胸科协会在2017年对“分子监测应用于肺癌筛查”形成共识：分子诊断一方面可以选择需要CT筛查的人群，另一方面可以对CT筛查出来的肺小结节进行良恶性管理，最大限度避免活检的局限性和过度治疗[12、13]。
建立适合中国国情的肺癌筛查模式
肺癌已经成为我国恶性肿瘤致死的首要原因（中国2017年肿瘤登记数据）。这跟我国吸烟率高、控烟较晚等因素有一定关系。有预测指出未来几十年我国肺癌发病仍将持续上升。
肺癌一旦进入晚期，五年生存率大大降低，此时的抗肿瘤治疗主要是缓解病情。而肺癌筛查正是旨在将肿瘤扼杀在“摇篮”里，挽救生命。
上世纪80年代初，预防医学和社会医学专家就已提出癌症三级预防的概念，卫健委更是强调了“以治病为中心转变为以人民健康为中心”的新使命。与大洋彼岸相仿，目前我国的CT筛查也呈现“双筛（CT+分子检查）、预防（早期筛查与癌前预防并重）”的趋势[14]。
利用好“影像学诊断”和“分子诊断”这两把“武器”，在出现临床症状前进行风险评估、早期筛查和早期干预，是我国预防肺癌、健康管理下一步工作的重点。
1.Aberle DR， Adams AM， Berg CD， et al. Reduced lung-cancer mortality with low-dose computed tomographic screening. N Engl J Med 2011;365：395-409.
2.Devaraj A. Missed cancers in lung cancer screening – more than meets the eye. European Radiology 2015;25：89-91.
3.EA K， SL B， GA E， et al. Lung Cancer Screening， Version 3.2018， NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.%A Wood DE. Journal of the National Comprehensive Cancer Network ： JNCCN 2018;16：412-441.
4.R Y， H W， D Y， et al. Significance of tumor-associated autoantibodies in the early diagnosis of lung cancer.%A Du Q. The clinical respiratory journal 2018;12：2020-2028.
5.http：//www.360doc.com/content/17/0525/20/13320289_657243987.shtml
6.AT B， H I， LJ O， et al. Cancer immunoediting： from immunosurveillance to tumor escape.%A Dunn GP. Nature immunology 2002;3：991-998.
7.J Z. How are T(H)2-type immune responses initiated and amplified？%A Paul WE. Nature reviews Immunology 2010;10：225-235.
8.NH K， E B， S A， et al. Autoantibody profiling for lung cancer screening longitudinal retrospective analysis of CT screening cohorts.%A Trudgen K. PloS one 2014;9：e87947.
9.Jett J. et al. P2.13-013 Determination of the Detection Lead Time for Autoantibody Biomarkers in Early Stage Lung Cancer Using the UKCTOCS Cohort. Journal of Thoracic Oncology 2017;12：S2170.
10.Healey G， Murray A， Peek L， et al. Measuring the Improvement in Lung Nodule Cancer Risk Assessment when EarlyCDT-Lung is Applied to a Clinically-Tested High-Risk Cohort.
11.S Z， T J， Y H， et al. Early detection of lung cancer by using an autoantibody panel in Chinese population.%A Ren S. Oncoimmunology 2018;7：e1384108.
12.Mazzone PJ， Sears CR， Arenberg DA， et al. Evaluating Molecular Biomarkers for the Early Detection of Lung Cancer： When Is a Biomarker Ready for Clinical Use？ An Official American Thoracic Society Policy Statement. American Journal of Respiratory & Critical Care Medicine 2017;196：e15.
13.R S， G F， A C， et al. Sensitive tumour detection and classification using plasma cell-free DNA methylomes.%A Shen SY. Nature 2018;undefined：undefined.
14.周清华，王颖，黄云超， et al.中国肺癌低剂量螺旋CT筛查指南（2018年版）.中国肺癌杂志2018.