较晚期莱姆病的治疗对莱姆脑膜炎无论是否伴有其他神经证候(脑神经病或神经根神经病)，治疗用药：青霉素G静脉注射，每天2000万单位，6次分注，共10天，但实际上疗程常延续至3～4周。
头痛和颈项强硬一般于治疗第2天开始减轻，7～10天消失;运动缺失及神经根痛常需7～8周才能完全消失，但无须以此而延长抗生素疗程。单独Bell样麻痹，口服治疗即可，但这些病人后期残留后发病的风险，比无神经播散证候的早期患者大。
虽然尚未作过系统研究，但这种疗法用于心脏炎，也能在数日中迅速收效。即使在前抗生素时期，心炎一般也能恢复，但未治病例以后发生莱姆病证候的风险甚高。
用药及注意事项：泼尼松40～60mg/d分次服用，过去似能以此加速高度心阻滞的恢复，但在抗生素应用期间，糖皮质激素的应用则须慎重，因为它可能有碍病原体的清除。对青霉素过敏者，改用多西环素(100mg2次/d)是合理的，但尚未作过正式评估。如有二、三度心阻滞，应收住院以利心脏监护及静脉注射抗生素，完全心阻滞者偶须暂时起搏。
德国有一组病例研究表明：青霉素和头孢噻肟治疗急性神经系统莱姆病(脑膜炎或神经根病)疗效相同。澳大利亚9例被认为是莱姆病所致很不寻常的扩大型心肌病，6例似亦由头孢曲松治疗而恢复。
在临床实践中，头孢曲松(每天2g共14～21天)已大致取代青霉素，用于播散性莱姆病的治疗。选择此药，是看重它1次/d服药的治疗方法，比在门诊静脉注射更为方便，而且头孢曲松对CSF的透入性也比青霉素强。但近期研究，多西环素口服3周，对除脑膜炎外的急性播散性病变也同样有效。
晚期莱姆病的治疗抗生素口服及注射，治疗莱姆关节炎有效，但选用任何疗法，也有治疗失败的记录。
