本病90%为多因素遗传性疾病,即环境和遗传因素共同作用的结果。室间隔缺损为先天性心脏病,发生于胚胎期胎儿心脏发育期间,与出生后的因素无关。 本病有一定的遗传背景,父母患先心病者其子女的先心病患病率分别为1.5%~3%和2.5%~18%;子女患先心病其兄弟姊妹的先心病患病率为1%~3%。染色体异常和单基因突变可导致室间隔缺损,如13-三体综合征和18-三体综合征病人中90%伴心室间隔缺损,21-三体综合征病人中50%伴心内膜垫缺损。单基因突变的Holt-Oram综合征、Noonan综合征和LEOPARD综合征等都常伴有先天性心脏病。 外界环境因素可导致室间隔缺损,妊娠初3个月内病毒感染(风疹病毒,可能也包括巨细胞病毒、柯萨奇病毒、疱疹病毒等的感染等),妊娠早期母亲服用某些可致畸形的药物,妊娠早期高血糖等都可能增加胎儿心脏畸形的风险。