亚急性感染性心内膜炎一般均为毒力较低的细菌引起，草绿色链球菌占多数，依次为肠球菌和隐球菌等。以往的报告指出，非人工瓣膜的感染性心内膜炎时，80％为链球菌或葡萄球菌所致。病原菌入侵途径系通过口腔、泌尿道、肺部和肠道感染灶进入血液。在正常人，这些病原菌能被机体随时消灭，而在心脏瓣膜有病变时，容易滞留细菌，引起感染性心内膜炎。微生物所侵犯的部位，常位于血流经过狭窄孔道前方，例如二尖瓣关闭不全时位于瓣叶的心房面；室间隔缺损时位于右心室内膜；动脉导管未闭时位于肺动脉内膜等。吸毒或艾滋病患者常有三尖瓣感染性心内膜炎伴反复肺梗死，二尖瓣和主动脉瓣真菌性感染性心内膜炎伴肢体动脉栓塞。
脓肿形成是瓣膜感染的严重并发症之一，可因感染灶直接侵犯纤维性心脏骨架（即瓣膜周围结缔组织）所致，同时累及邻近心肌。偶尔血源性播散导致心外脓肿形成。脓肿形成多见于急性感染性心内膜炎，而亚急性感染性心内膜炎时少见。
3、免疫学因素：心内膜赘生物中的细菌刺激免疫系统产生非特异性抗体，导致多株γ球蛋白增高，类风湿因子阳性，偶然梅毒血清试验侵阳性。类风湿因子阳性见于半数亚急性感染性心内膜炎患者，对血培养阴性患者诊断本病提供线索，且在细菌被杀灭后转为阴性。60％～100％感染性心内膜炎患者（尤其是亚急性感染性心内膜炎）存在抗心内膜和抗肌纤维膜抗体。
在细菌感染之前，大多数患者已存在针对多种细菌的特异性抗体，后者在感染加重时进一步增高，经治疗后减低。显然，这种特异性抗体对预防心内膜感染和再感染无作用。
约30％感染性心内膜炎患者血清溶血补体减低，经治疗后增高，并转为正常。免疫复合体肾小球肾炎患者溶血补体减低，82％～97％感染性心内膜炎患者存在循环免疫复合体，当后者浓度增高时，患者常有心外表现，例如关节炎、脾大、肾小球肾炎，病程延长，低补体血症。某些研究已肯定，感染性心内膜炎患者的肾小球肾炎由免疫复合体引起。同样，关节炎、滑膜炎、心包炎、Osler结节、Roth出血点也是免疫复合体所致的炎症反应。