PG同样可以直接或间接影响钠的排泄，许多研究均显示PG有利钠尿效应，NSAIDs则可以通过其对肾血管舒缩紧张性的调节作用部分减弱某些利尿剂的利尿钠效应。PG同样削弱肾脏最大程度浓缩尿液的能力，抗利尿效应由加压素和PGE2对集合管上皮细胞的拮抗作用来调节。而应用NSAIDs可能会损害肾脏的水排泄，从而导致水潴留和低钠血症。PGE2和PGI2可能通过增加球旁细胞的cAMP而发挥拮抗。肾素的的作用。此外，PG可能对维持控制肾素释放的动脉压力感受器和致密斑的正常功能有重要作用。临床应用NSAIDs导致的低肾素、低醛固酮血症状态可以导致钾潴留和高钾血症。因此，PG在肾脏血液循环中担任十分重要角色，包括肾血管舒张，肾素分泌及钠水排泄。以非甾体抗炎药强有力地阻断PG合成将引起血管紧张性增高、抗尿钠排泄效应、抗肾素效应，以及抗利尿效应。
急性间质性肾炎和肾病综合征最常见发生于非诺洛芬（fenoprofen），但也可以出现于其他的NSAIDs，发生机制并不清楚。对NSAIDs的迟发性过敏反应看来是一个比较合理的假设。但是为何没有肾小球损害却可以引起肾病综合征却不清楚。另一个可能的原因是，COX途径被NSAIDs抑制，导致花生四烯酸的代谢物分流至脂氧化酶旁路并产生白三烯，后者可以调节炎症并增加血管通透性，趋化T淋巴细胞和嗜酸性粒细胞，活化T细胞，使之释放毒性淋巴因子，而引起微小病变所致的肾病综合征。
长期服用NSAIDs可以引起泌尿系肿瘤，原因尚不清楚。有人认为肾内N-羟基化非那西丁代谢产物的积聚具有潜在的烷化作用，导致恶性肿瘤的发生。由于尿液的浓缩，这些代谢产物在肾脏髓质、输尿管、膀胱达到最高浓度，可能是这些部位发生肿瘤的原因。
止痛药肾病的患者为何更容易发生动脉粥样硬化性血管疾病的机制尚不清楚。