低丙种球蛋白血症的病因为遗传、浆细胞和淋巴细胞的缺陷、酶的缺乏或不足和神经系统与内分泌的紊乱。
遗传 Bruton氏指出本病为伴性遗传，仅见于男性，并证明有家族史。Banaureaa氏报告2例为亲兄弟。还有人认为本病是遗传素质性疾病之一。在家族中通过遗传史的调查确定本病的遗传与性别有关。
浆细胞和淋巴细胞的缺陷 Good氏认为本病的病因不仅是浆细胞形成的缺陷，而淋巴细胞的缺陷也有意义。也有人认为网状内皮结构剧烈的变化(如浆细胞瘤)可造成丙种球蛋白过多症，当网状内皮系统机能低下时，最后可致丙种球蛋白过低甚至完全缺乏。
蛋白质代谢紊乱 有人认为血中丙种球蛋白低下或缺乏是由于网状皮内系统先天性发育不全或后天功能紊乱引起蛋白质不能合成所致。某些学者认为雌发性丙种球蛋白缺乏症和低丙种球蛋白血症是由于反复的严重感染使蛋白质代谢发生严重障碍，以及网状内皮细胞合成丙种蛋白发生紊乱，Firkin氏等和Good氏认为丙种球蛋白缺乏症和低丙种球蛋白血症是网状内皮系统蛋白质代谢紊乱的表现。
酶的缺乏或不足 某些学者认为丙种球蛋白水平低下的原因是酶不足，特别是形成这些蛋白的酶的活力不足。
神经系统与内分泌的紊乱 有人认为低丙种球蛋白血症不仅决定于网状内皮系统细胞装置的状态，而中枢神经系统的调节和植物神经紧张度的变化，以及内分泌的紊乱都有很大的意义。
总之，目前多认为本病的发生与淋巴细胞和浆细胞的缺陷有关。由于丙种球蛋白产生不足或缺乏，血内抗体亦致不足或缺乏，因此对感染缺乏抵抗能力，临床上多表现为反复感染。