本病的病因尚未完全阐明。现认为本病的发病与感染产生B毒素的杆菌(C型产气荚膜杆菌)有关，B毒素可致肠道组织坏死，产生坏疽性肠炎。
在本病发病率颇高的巴布亚新几内亚高原地区，研究发现，当地居民肠腔内蛋白酶浓度低下，这和低蛋白饮食以及当地作为主食的甘薯中所含的耐热性胰蛋白酶抑制因子有关。在动物实验中，经胃管灌注杆菌液，动物并不致病;但若同时灌注含有胰蛋白酶抑制因子的生甘薯粉或生大豆粉则可致病，并产生与急性出血坏死性肠炎相同的组织病理学改变。动物实验还证明，含有胰蛋白酶的狗胰提取液能防止和减轻本病的发生和发展。
以上事实提示，本病的发生除了进食污染有致病菌的肉类食物外，也还有其他饮食因素，如饮食习惯突然改变，有利于杆菌的繁殖;或如饮食以甘薯为主，肠内胰蛋白酶抑制因子的大量存在，使B毒素的破坏减少。
大多于生后1—2天发病，初起时常常有关体温不稳、呼吸暂停、心动过缓、嗜睡等全身表现，同时或相继出现不同程度的胃潴留、腹胀、呕吐、腹泻及血便、查体可见肠形、腹壁发红，腹部压痛、右下腹包块，肠鸣音减弱或消失，严重者常并发败血症、肠穿孔或腹膜炎等。
早产儿胃酸分泌少，胃肠动力差，蛋白酶活性低，消化道黏膜通透性高，消化吸收和局部免疫反应低下，因此，在感染、肠壁缺血缺氧、不适当的肠道喂养等致病因素作用下易导致肠道损伤引发NEC。
感染
败血症或肠道感染时，细菌及其毒素可直接损伤黏膜或间接通过增加炎症介质如血小板活化因子（PAF），白细胞介素（IL）肿瘤坏死因子（TNF）等的释放，引起肠黏膜损伤，另外肠道内细菌的过度繁殖造成的肠胀也可加重肠损伤，较常见的细菌有大肠杆菌，梭状芽胞杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、克雷白杆菌、产气荚膜杆菌等，病毒和真菌也可引起本病。