扁平苔藓的病因不明，从临床与基础的研究中，发现有关的因素很多。目前一般认为发病可能与神经精神障碍、病毒感染或自身免疫有关，有报告家族中有同样患者，是否与遗传有关尚无确证。应用链霉素、异烟肼、氯磺苯脲、甲磺丁脲等可发生扁平苔藓样皮疹，或促使本病加剧。
病因归结如下：
(一)感染因素
自60年代以来许多学者对本病与微生物的关系进行了研究。Thyreason等在病损上皮细胞内发现类似病毒的核内小体，曾认为是致病病毒，但电镜观察，表明这种核内小体是病损区细胞核膜的横切面，系上皮细胞内非特异性结构，并非病毒颗粒。有的学者电镜观察上皮深层有细胞样结构，因此认为系细菌侵入粘膜上皮而发病，但为以后学者的研究所否定，因只见于糜烂型扁平苔藓破损的上皮内，而在非糜烂型只在上皮表面发现细菌，所以认为不是扁平苔藓的致病细菌。
(二)精神神经因素
患者因环境、家庭、工作，个人生活等各方面原因，身心活动受影响，精神受到创伤，紧张、焦虑、忧郁等，使机体发生心理、病理、生化代谢等一系列变化、产生失调紊乱而致病。
(三)内分泌因素
本病女性患者较多，病情波动与妊娠、更年期以及一些影响内分泌功能的药物有关。患者雌二醇，睾酮含量多低于正常人。
(四)微量元素
近年来注意到微量元素在人体内具有特异的生理功能及与本病的关系。如缺锌小鼠的粘膜可发生不完全角化，棘层增厚，上皮可有不典型增生。但扁平苔藓患者血清锌多正常，补锌治疗也未取得明显效果，故有人认为扁平苔藓不全角化为非本质的继发性的变化。锰对维护线粒体功能有着重要作用，并与它的形成有关。这些都有待进一步研究证实。在检测患者头发微量元素时，发现锌、碘等，均低于正常，而镍高于正常。
(五)系统性疾病因素
扁平苔藓患者多伴有各种不同的全身性疾病或症状，不少患者发病及病情发展与某些系统疾病存在有关，如糖尿病、肝炎、高血压消化道功能紊乱等。
(六)局部刺激因素
不同金属修复体在口内形成电位差。另外，充填物的刺激等，可引起口腔粘膜苔藓样改变。有报道银汞充填体引起苔藓样病损，少数患者也可能对铜、锌、银等产生变态反应。这些可能为迟发性超敏反应(Ⅳ型变态反应)接触性变态可能为游离汞进入粘膜后成为抗原而引起局部反应。
(七)遗传因素
有人发现本病有家族史倾向，不少学者进行了家系发病研究，但系谱分析不符合单基因遗传规律。现多从HLA(人类白细胞抗原)方面进行研究。在家族性扁平苔藓患者所携带的HLA型基因，明显高于非家族性扁平苔藓的对照组，说明扁平苔藓发病可能与遗传因素有关。
(八)免疫学因素
目前仍不完全清楚。根据本病病情波动、反复及在上皮下固有层有炎症细胞浸润，主要为来自T淋巴细胞的浸润带，因而考虑与免疫因素有关，并证明这些细胞不是局部增生的结果，而是来自血液，现多认为扁平苔藓为免疫功能低下，可导致对一种未明病毒易感性，并提出患者存在体液免疫紊乱。