Reiter综合征的病因及发病机制至今仍不甚清楚，目前大致可归纳为以下几种假说。
1、感染学说
因Reiter首次报道的病例血中分离出螺旋体，故Reiter当时怀疑本征是螺旋体所致的感染性疾病。罹患本征者多为青年男性，且常先有尿道感染征状及不洁性交或治游史，故后来有人怀疑本征与淋病、第四性病有关。如前所述，本征可能继发于非细菌性尿道炎或各种病原菌所致的痢疾。已从几例发生尿道炎的滑膜液中分离出衣原体，有些由于性效传播而发病者，可从其尿道分泌物分离出贝宗体属、支原体属及衣原体属病原菌[14]与腹泻有关的患者，有些开门见山例大便培养出福氏痢疾杆菌、沙门菌、耶尔森菌及弯曲杆菌。另外痢疾流行时本征发病率较高[1]。但与宋内氏痢疾杆菌无关，这提示反应性关节炎与某些特异微生物的某些成分有关。目前已知，除性病外，痢疾杆菌、肺炎支原体、衣原体，贝宗体属原菌，甚至病毒等均与本征有关，尤以福氏痢疾杆菌感染关系更为密切[12、18]，但到目前为止还没有更多的证据证明本征与感染有直接的关系，因为并非与感染有关的致病者都罹患本征。
2、遗传与免疫学说
因为本征患者有血沉增快，C反应蛋白阳性，IgG、IgA及α2球蛋白增高，而且非细菌性尿道炎或肠炎后可发生无菌性滑膜炎，提示免疫因素在发病机制中具有一定作用。但目前尚未证实本征与系统性红斑狼疮一样有普遍的体液或细胞免疫异常存在，本征关节炎可能不是由抗体或T细胞介导反应引起。最近曾生某些患者滑膜中查到衣原体，或许提示隐藏在关节内的某些细菌成分诱发炎症。
Early报告非淋病性尿道炎和志贺氏菌、沙门菌、耶尔森菌及弯曲杆菌感染后反应性关节炎病人的组织相容抗原HLA-B27明显增高。另有报道伴有HLA-B27者，除易患本症外，强直性脊柱炎、急性虹膜炎、幼年类风湿性关节炎发病率也较高，说明本证的发生与HLA-B27有关。但有的HLA-B27阳性者易患强直性脊柱炎，有的则易勖Reiter综合征。这可能与HLA-B27的亚型不同有关。应用单克隆抗体和二维聚丙烯酰胺凝胶虮泳分析发现，HLA-B27至少由两个亚群组成。HLA-B27阴性的Reiter综合征患者可能有另种交叉反应抗原如HLA-B27抗原起反应，或本症的关节炎致病菌携有模拟HLA-B27抗原的成分被识别而引起发病。