线粒体是大多数真核细胞不可或缺的细胞器,在氧化磷酸化,细胞凋亡和钙稳态等许多代谢过程中起着至关重要的作用。线粒体DNA(mtDNA)突变可能导致线粒体功能障碍,并导致衰弱或毁灭性疾病,几乎可累及任何年龄的任何器官,线粒体疾病是最常见的遗传性代谢紊乱之一,其中1/5,000是成人mtDNA突变的最低患病率,在新生儿中可检测到的致病突变概率是1/200。线粒体突变相关联的疾病通常很难医治,此外,线粒体疾病呈现母系遗传的特征。在临床中,产前和植入前遗传学诊断是可用于预防mtDNA突变相关疾病的代际传播的有效手段。然而,这些技术手段仅适用于可以产生卵母细胞和胚胎的女性,那么针对卵巢功能减退的患者和没有可以移植胚胎的患者,该如何处理呢?
目前,线粒体替代疗法(一种种系基因疗法)即通过纺锤体置换(ST)解耦mtDNA和核基因组的遗传可以潜在地阻止mtDNA突变从母体到后代的转运,似乎是阻断mtDNA突变相关疾病遗传的唯一有希望的方法。然而,如此强烈的操作,会对胚胎的发育有多大影响,还没有成熟的研究对该技术的安全性进行评估。
解放军总医院妇产医学部商微主任课题组和北京大学生命科学学院生物医学前沿创新中心的汤富酬教授课题组合作,以单细胞测序技术为基础,利用单细胞三重组学测序方法证明了纺锤体移植技术的安全性和有效性(该项目获得了国家重点研发计划的支持)。通过系统地分析了纺锤体置换(ST)组和对照组囊胚的基因组(拷贝数变异),DNA甲基和转录组的变化,结果表明,与对照组胚胎相比,纺锤体置换(ST)组中胚胎非整倍体细胞的百分比没有显着变化。纺锤体置换(ST)囊胚的外胚层,原始内胚层(PE)和滋养外胚层(TE)呈现出与对照组囊胚相当的RNA表达图谱。总的来说,纺锤体置换(ST)组看上去对胚胎发育基本是安全的,在囊胚阶段DNA去甲基化过程的延迟相对较小。该研究结果于2022年8月16日在Plos Biology上在线发表了题为Single-cell multiomics analyses of spindle-transferred human embryos suggest a mostly normal embryonic development的研究论文,这一研究结果从理论基础到技术支撑都为后续的线粒体核质置换技术的临床应用提供了有力的保障。
