非霍奇金淋巴瘤不是单纯的一个疾病整体，从形态学和免疫学特征来看，非霍奇金淋巴瘤是单克隆扩展的结果，一般认为纵隔非霍奇金恶性淋巴肿瘤有以下几种原因：
1、病毒感染：非霍奇金淋巴瘤有地理分布的特点，1958年在乌干达儿童中发现几例淋巴瘤病例，同时在巴布亚新几内亚也有类似的报道，后来才认识到可能是EBV病毒感染所致。1977年日本学者报道以皮疹、肝脾大、血钙增高为特点的淋巴瘤病人，后证实是C型反转录RNA病毒，也称人T细胞白血病/淋巴瘤病毒（HTLV-1）。还发现HTLV-2病毒也可引起非霍奇金淋巴瘤，它也是一种反转录病毒，类似HIV病毒。最近从患有AIDS的B细胞和T细胞淋巴瘤病人体内分离出一种新的疱疹病毒，被认为是人B细胞淋巴肉瘤病毒或人疱疹病毒，与EBV无任何关联。1984年一项研究表明90个AIDS病人最后发展为非霍奇金淋巴瘤，几乎均为B细胞肿瘤，因为在HIV感染病人中B淋巴细胞会有过度增殖，但激发原因不明。EB病毒和巨细胞病毒被认为是可能的原因，类似于HTLV-1感染。
2、遗传学异常：通过细胞遗传学研究发现，非霍奇金淋巴瘤病人存在染色体方面的异常，因而成为恶性淋巴瘤患病的高危群体。非霍奇金淋巴瘤最常见染色体易位表现为t（14；18）（q32；q21）和t（8；14）（q24；q32），在染色体结构中超过60％的断点集中在14q32。遗传学分析的结果表明，其结构的改变与恶性淋巴瘤之间为非随机性关系。
3、免疫缺陷性疾病：严重临床免疫缺陷的原发免疫缺陷性综合征（PIDS），是人类发生恶性肿瘤的最高危险因素之一，而继发于人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的获得性免疫缺陷性疾病，或同种器官移植和某些非肿瘤性疾病医疗所导致的免疫持续抑制状态，造成了淋巴增生性疾病的发生明显上升。1990年国际抗癌联盟报道，对超过16000例肾移植、长期服用免疫抑制药物病人的随访观察表明，非霍奇金淋巴瘤的发病危险性增加了32倍。