抑郁症病因与发病机制还不明确，也无明显的体征和实验室指标异常, 概括的说是生物、心理、社会(文化)因素相互作用的结果。也正因为抑郁症目前病因不明，有关假说很多，比较常见公认的病因假设包括：
1、个人的易感体质因素
往往哪些体质较差，且心理负荷能力较低，并且调节能力比较差的人，在遭受外界不良的社会应激下，更容易出现一系列的神经递质的代谢紊乱，从而诱发抑郁症。
2、遗传因素
大样本人群遗传流行病学调查显示，与患病者血缘关系愈近，患病概率越高。一级亲属患病的概率远高于其他亲属，这与遗传疾病的一般规律相符。
3、生化因素
儿茶酚胺假说：主要指抑郁症的发生可能与大脑突触间隙神经递质5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的浓度下降有关。由于很多抗抑郁剂，如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)或者选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)等使用后，虽然大脑突触间隙这些神经递质的浓度很快升高，但抗抑郁的效果一般还是需要2周左右才会起效，因此又有了5-HT和NE受体敏感性增高(超敏)的假说。
4、社会应激因素
要知道任何一类疾病的产生都有其外部诱因，抑郁症也不例外。患者往往在患上抑郁症之前，或多或少的经历过一些刺激较大的事件，如身体上的创伤、亲戚朋友的逝世、工作上的重大变故等，这一些重大的社会应激因素都易触发一些心理疾患。