预防原发性食管恶性黑色素瘤的发生无疑是控制原发性食管恶性黑色素瘤的最根本措施，根据原发性食管恶性黑色素瘤发生发展的多阶段性，即启动、促进、演进阶段，从病因学、发病学和临床医学演进的观点出发，预防原发性食管恶性黑色素瘤。病因学预防，是降低原发性食管恶性黑色素瘤发病率的根本途径，与流行病学研究和病因学研究的进展密切相关，这是最理想的方法，但困难很大，目前还很难全面开展。
1、改变喜食霉变食物的习惯
目前已有充分证据说明食用霉变食物特别是酸菜、霉窝窝头和鱼露是原发性食管恶性黑色素瘤发病的重要因素之一，因此应大力宣传这类食品对人体健康的危害，使群众少吃或不吃，同时鼓励种植蔬菜和水果，以增加鲜菜和水果的摄入，补充维生素C。霉变的食物，一方面产生霉菌毒素或代谢产物，一方面促进亚硝胺的内合成，是导致原发性食管恶性黑色素瘤的主要病因，多吃新鲜蔬菜或补充维生素C可阻断体内亚硝胺的合成，可使胃内亚硝胺含量降低，从而降低了胃内亚硝胺的暴露水平。另外林县的营养预防试验发现，补充核黄素和烟酸能降低原发性食管恶性黑色素瘤的发病率15％。同时也应积极研究科学的酸菜制作和保存方法，以满足当地居民世代以来养成的传统饮食习惯。
改变不良饮食习惯，不吃霉变食物，少吃或不吃酸菜。改良水质，减少饮水中亚硝酸盐含量。推广微量元素肥料，纠正土壤缺钼等微量元素状况。应用中西药物和维生素B2治疗食管上皮增生，以阻断癌变过程。积极治疗食管炎、食管白斑、贲门失弛缓症、食管憩室等与原发性食管恶性黑色素瘤发生相关的疾病。易感人群监视，普及防癌知识，提高防癌意识。
2、粮食的防霉
霉变的粮食含有多种致癌的毒素，因此积极开展粮食的防霉去毒工作非常重要，特别是应宣传家庭储粮的防霉的重要性。一般粮食的含水量在13％以下可达到防霉的要求，一旦发现粮食已经霉变，应采取勤晒，食用时挑拣，多次清洗并加碱处理，可有效减少霉菌毒素的摄入。
3、加强饮用水的卫生管理
现已发现原发性食管恶性黑色素瘤高发区水中的亚硝胺含量明显高于低发区。因此搞好环境卫生，防止水源污染十分重要，逐渐减少饮用沟塘水的地区，推广土自来水。对食用的沟塘水也应进行漂白粉消毒，可明显降低水中亚硝胺含量和杀灭其他传染病菌。