多发性肌炎-皮肌炎（PM-DM）发病机制与免疫失调有关。部分PM-DM患者的血清中可以检测到Jo-1抗体、SRP抗体、Mi-2抗体、抗核抗体等多种抗体，肌肉病理发现肌组织内有活化的淋巴细胞浸润，外周血淋巴细胞对肌肉抗原敏感，并对培养的肌细胞有明显的细胞毒作用，这些均说明本病是一自身免疫性疾病。PM的发病主要与细胞毒性介导的免疫反应有关，T淋巴细胞可直接导致肌纤维的破坏，而细胞间问黏附分子、白细胞介素-lα与炎性细胞的浸润密切相关。DM的发病则主要与体液免疫异常有关，肌组织内微血管直接受累，其上可见IgM、IgG和Cc3、Cc5b-9膜攻击复合物形成。推测DM可能是一种补体介导的微血赢管病，肌纤维的损害是继发改变。目前尚不清楚可直接诱发PM和DM的自身免疫异常因素，推测某种病原体感染改变了肌纤维或内皮细胞的抗原性，从而引发免疫反应，或病毒感染后启动了机体对某些病毒肽段的免疫应答，而这些肽段与肌细胞中的某些蛋白的肽段结构相似，通过交叉免疫启动了自身免疫反应进而攻击自身的肌细胞
遗传因素可能也增加PM的易患性。在高加索人中，约半数PM患者与HLA-DR3相关，而HLA-DR52几乎见于所有的PM患者，多发性肌炎家族也有报道，说明遗传因素参与了发病。另外，病毒直接感染可能是PM发病的一个因素，部分患者在发病前有流感病毒A和B、HIV、ECHO。