闭塞性周围动脉粥样硬化的病因到目前为止仍没有准确的定论。该病是全身动脉粥样硬化的一部分，涉及的因素很多，但目前已有充分资料说明，脂质代谢的紊乱、血流动力的改变、动脉壁的功能障碍以及凝血和纤溶系统的紊乱是其重要因素。某些血管区域血流的应力、张力和压力的变化是本病发病的基础。在血管分枝或分叉的对角处所产生的湍流和涡流的持续性压力可导致内膜细胞损伤和增殖，故其节段性病变常出现于颈总动脉分出颈内动脉和主动脉分出髂动脉的分叉处；立位时，下半身血压较高可能是下肢受累多于上肢的原因。
闭塞性动脉硬化多见于腹主动脉下端、髂动脉和股动脉，上肢动脉较少受累，偶尔可发生在锁骨下动脉近端和尺动脉。有些老年或伴有糖尿病的患者，病变可先发生在较小的动脉，如胫前和胫后动脉。病变后期动脉常扩张、变硬，呈条索状或不规则扭曲。
患肢的缺血程度取决于动脉闭塞的部位、程度、范围、闭塞发生的速度，以及侧支循环建立的代偿程度。臂部动脉循环闭塞时，因为颈部、肩胛带和肘部的丰富侧支网可能足以防止缺血症状。臂部的症状通常由靠近主动脉弓的锁骨下动脉和头臂动脉的阻塞性病变所致。血管狭窄不到75％通常不影响肢体静息时的血流，血管狭窄≥60％在运动时才会发生肢体缺血。患肢组织缺血后皮肤萎缩变薄，皮下脂肪消失而由纤维、结缔组织所替代，骨质稀疏，肌肉萎缩，并出理缺血性神经炎。后期可出现坏疽，坏疽常从患肢的末端开始,可以局限在脚趾，也可扩展到足部或小腿，但很少超过膝关节，糖尿病患者易导致坏疽和组织的感染。