Rh-血型的准妈妈，所怀第一胎为Rh+血型，那么胎儿则含有D抗原，准妈妈体内无D抗原，因而准妈妈体内对抗D抗原的抗体还不够多，因此在第一胎时发生溶血病的可能性比较小。而在第二胎时，准妈妈因为在第一胎分娩时接触到了胎儿的D抗原，所以体内也产生了更多的D抗体，如果在第二胎所怀胎儿为Rh+血型的话，那么D抗体会增加，会与胎儿体内的抗原发生反应，抗体会透过胎盘把第二个婴儿的血液溶解，这样就会导致第二胎发生溶血病。
由于机体初次被抗原致敏的时间较长，而且自然界中极少存在Rh抗原，因此Rh血型不合溶血病很少在第一胎产生。但也有少数情况会导致Rh溶血发生在第一胎，主要是由于以下原因所引起。
1）孕妇在妊娠前曾输注Rh血型不合的血液或血制品。
2）当孕妇在胎儿期，接触过Rh血型不合之母亲的血液，在胎儿或新生儿时期就已经致敏。
2、ABO血型不合
ABO血型不合而导致的溶血是国新生儿溶血病的主要原因，占96%左右，而母体为O型者占ABO溶血症的95%以上，但专家强调，这不代表O型血型妈妈生的孩子一定会有问题。一般来说，只要胎儿存在母体没有的抗原，那么就有发生溶血症的可能。如果O型血准妈妈在孕前没接触过ABO血型抗原的话，那么体内既无抗A也无抗B，所怀第一胎不会发生ABO溶血。
大多数O型血孕妇在妊娠前就有机会接触ABO血型抗原，如肠道寄生菌中有血型抗原；又或者是某些疫苗中含有ABO血型抗原，如伤寒疫苗、破伤风疫苗或白喉疫苗等；自然界中的植物或动物中含有ABO血型抗原。这样体内的抗A/抗B抗体会增加，遇到胎儿的抗A/抗B时会发生反应，从而导致溶血。
虽然第一胎就可能出现ABO血型不合，导致溶血，但是症状一般比较轻。主要有以下两点原因：
1）IgG抗A或抗B抗体通过胎盘进入胎儿体内后，经过中和、细胞吸附后，部分抗体已经被处理失效。
2）胎儿红细胞A或B抗原的结合位点较少（仅为成人的1/4），抗原性较弱，反应能力差。
如果，母亲为O型Rh-，婴儿有A或B抗原，而母亲没有的话，则会加大发生新生婴儿溶血症的几率。